一种高含量的丁苯酞组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种高含量的丁苯酞药物活性组合物，一种丁苯酞药物组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质，在常规条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于99.0%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于1.0%的杂质。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮（丁苯酞）的药物活性组合物及其制备方法。
技术介绍
丁苯酞，化学名为3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成；在中国专利CN1100097中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性的丁苯酞，丁苯酞为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，化学结构式如式1所示：。丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。关于丁苯酞原料药产品，现有技术报道如下：李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，制备方法以式2所示的邻苯二甲酸酸酐为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300℃下进行加热回流反应，乙醚萃取得到中间体丁烯苯酞3，中间体丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氢，得到丁苯酞1。反应路线如下所示：。采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于，（1）产品含量低，含量仅能达到95%左右，而杂质含量高达4%以上，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该产品不能作为药品使用。随着以上问题的出现，现有技术出现了对丁苯酞产品的改进：陈孝康等在1999年报道，以邻溴苯甲酸甲酯为起始原料，先制成格氏试剂后与正戊醛发生加成反应,以“一锅法”合成了丁苯酞，然后经减压蒸馏得到目标产物，收率为83.4%。该方法操作简便，收率高，同样在文中未提到精制方法，也未报道丁苯酞的纯度。中国专利CN101962374公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，制备方法以邻苯二甲酸酸酐2为原料，通过与卤代丁烷的格氏试剂加成得到中间体邻戊酰基苯甲酸4，再经硼氢化钠还原、酸性环合得到丁苯酞1，反应路线如下所示：。采用上述方法制备得到的丁苯酞产品：（1）含量、杂质等指标有所提高，如丁苯酞含量提高到约为97%，杂质含量降低到约3.0%，但该产品稳定性仍较差，在放置过程中，产品的含量明显降低，杂质明显升高，；且在该专利中未提及精制方法；因此该产品也不能作为药品使用；（2）同时该方法在生产过程中使用了格式试剂，格式试剂需要无水无氧封闭保存，现用现做，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。鉴于以上产品的含量（或纯度）均较低，在放置过程中，质量不稳定，无法控制，不能作为药品使用，因此仍需要对现有技术进行改进，降低丁苯酞中各类杂质的含量，获得质量稳定的丁苯酞产品，将质量稳定的丁苯酞产品用于制备药物制剂，确保制剂的临床疗效和用药安全。分子蒸馏技术(Molecular Distillation，MD)，又称为短程蒸馏(Short Path Distillation)，是伴随真空技术和真空蒸馏技术发展起来的一种液-液分离技术，它的原理是利用不同分子平均自由程的差异来对物质进行分离的，能解决大量常规蒸馏技术所不能解决的问题。
技术实现思路
本专利技术人通过对现有技术的丁苯酞产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现产品中的杂质主要有以下几类：①李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品：（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己等酸酐，与邻苯二甲酸酸酐反应，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，这些烯基苯酞或苯酞与丁烯苯酞性质相近，除去困难，会带入下一步反应直至丁苯酞中；（b）烷基苯酞，在催化氢化过程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞，同样被氢化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，这些丁苯酞类似物与丁苯酞性质相近，沸点相近，利用减压蒸馏除去困难，存在于最终产品丁苯酞中。（2）其他杂质，包括未反应的原料、酸酐、由原料带入的其他杂质等。（3）无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4）残留溶剂。②CN101962374公开的丁苯酞产品：（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）丁苯酞合环前中间体，邻戊酰基苯甲酸及其类似物邻乙酰基苯甲酸、邻丙酰基苯甲酸、邻丁酰基苯甲酸、邻己酰基苯甲酸（由格式试剂不纯带入）；（b）烷基苯酞，在合环还原过程中，如果邻戊酰基苯甲酸中混有上述其类似物，同样被合环还原而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞及苯酞，这些丁苯酞类似物与丁苯酞性质相近，利用减压蒸馏除去困难，存在于最终产品丁苯酞中。（2）其他杂质，包括未反应的原料、格式试剂、由原料带入的其他杂质等。（3）无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4）残留溶剂。无论是烯基苯酞、丁苯酞合环前中间体还是其它烷基苯酞，均为丁苯酞类似物，与丁苯酞性质相近，去除困难。本专利技术人经过长期大量的丁苯酞产品质量优化工作，终于找到了一种丁苯酞药物活性组合物的制备方法，将相应组分控制到显著影响含量及稳定性以下，从而得到了一种质量稳定的丁苯酞药物活性组合物，从源头上保证丁苯酞制剂的临床疗效及用药安全。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种丁苯酞药物活性组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。上述丁苯酞药物活性组合物，在常温条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于99.0%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于1.0%的杂质。优选的，一种丁苯酞药物活性组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.7%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.3%的杂质。更优选的，一种丁苯酞药物活性组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.9%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.1%的杂质。上述丁苯酞药物活性组合物，在常温条件下放置24个月后，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。上述丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，所述的杂质不是甲烯苯酞、乙烯苯酞、丙烯苯酞、丁烯苯酞、戊烯苯酞、苯酞、甲苯酞、乙苯酞、丙苯酞、戊苯酞中的一种或几种。因此，本专利技术一方面提供了一种高含量的丁苯酞药物活性组合物的制备方法方法，其特征在于，该方法为分子蒸馏法。分子蒸馏设备主要是由进料系统、分子蒸馏器、馏分收集系统、加热系统、冷却系统、真空系统、控制系统等组成，分子蒸馏器是分子蒸馏设备的核心系统。本专利技术采用刮膜式分子蒸馏器。分子蒸馏器包括：(1)冷凝器； (2)刮膜器：由成膜辊轮串联于成膜杆上；(3)成膜杆：与物料盘连接，当电机带动物料盘旋转时也带动了成膜杆转动,成膜杆转动时可将物料均匀甩向蒸发器表面,转动辊轮立即将液体刮成厚度均匀的液膜。利用刮膜器可以将料液在蒸发面上刮成厚度均匀,且连续更新的涡流液膜,使传质和传热效率得到提高,并能有效控制液膜厚度、均匀性以及物料的停留时间。分子平均自由程是分子蒸馏器设计中十分重要的数据。Langmuir根据理想气体的动力学理论提出了分子平均自由程的数学模型：。分子平均自由程的分布规律为：。式中，F为自由程小于或等于平均自由程的概率，l和lm分别表示自由程和平均自由程。由本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁苯酞药物活性组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。

【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞药物活性组合物，包含：活性成分丁苯酞，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。2.根据权利要求1 所述的丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，在常温条件下放置24 个月后，丁苯酞的含量不少于99.0%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于1.0%的杂质。3.根据权利要求1 所述的丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，丁苯酞的含量不少于99.7%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.3%的杂质。4.根据权利要求3 所述的丁苯酞药物活性组合物，其特征在于，在常温条件下放置24 个月后，丁苯酞的含量不少于99.5%；以丁苯酞计重量百分比总和不大于0.5%的杂质。5.一种如权利要求1 至4 所述的任一丁苯酞药物活性组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法为分子蒸馏法。6.一种如权利要求1 所述的丁苯酞药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤：将丁苯酞粗品加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在40℃～80℃之间，蒸馏温度为80℃～130℃，操作压力为0.2～5.0Pa，刮膜器转速至150～500r/min，开始进料后，丁苯酞粗品通过刮膜器的作用均匀分布，得到高含量丁苯酞药物活性组合物。7.根据权利要求3 或4 所述的丁苯酞药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤：...

【专利技术属性】
技术研发人员：牛锋，齐军彩，赵寿坡，焦魁良，赵楠，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13