肌营养不良的治疗方法技术

本发明专利技术尤其涉及例如，使用组合物(例如，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、前药或其代谢物的组合物)治疗肌肉营养不良(例如，迪谢纳营养不良)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权权益本申请按照35U.S.C.§119(e)要求于2013年10月25日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/895,832的优先权，将其引入本文作为参考。
技术介绍
肌营养不良(MD)是一组超过30种以控制运动的骨骼肌的进行性无力和退化为特征的遗传疾病。MD削弱肌肉骨骼系统并阻碍运动。MD是由骨骼肌纤维的进行性退化引起的。所述疾病的特征在于肌肉蛋白的缺陷以及肌肉细胞和组织的死亡。抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)是一组由抗肌萎缩蛋白基因的突变造成的肌营养不良，其位于X染色体的短臂，在Xp21区域中[Kunkel等人1985；Monaco等人1985；Ray等人1985]。在这些中，迪谢纳营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是最常见的抗肌萎缩蛋白病，其由抗肌萎缩蛋白基因产物(肌膜下蛋白抗肌萎缩蛋白)的完全缺失造成[Hoffman等人1987a；Koenig等人1987；Hoffman等人1988]。它的等位基因变体，贝克肌营养不良(Becher’s muscular dystrophy,BMD)更罕见些，其具有不同的严重性和呈现时间。迪谢纳营养不良(DMD)是不间断进行性的骨骼肌障碍，随着其天然病程，导致十八九岁、二十出头的青年由于呼吸衰竭而夭折。DMD的发病率在男婴中大约为1：3300[Jeppesen等人2003；CDC 2007]至1:4700[Dooley2010]。尽管遗传的常见模式是X-连锁隐性遗传的(即，母亲是携带者)，这种障碍与高自发突变率有关，产生大约30％的病例[Brooks和Emery 1977；van Essen等人1992]。由于极大的迪谢纳基因尺寸[Hoffman和Kunkel1989]，这种突变率估计是任何其他遗传病的10倍[Hoffman等人1992]。构成该基因的250万碱基对(恰为该X染色体的1％)为随机突变事件提供一个大的靶标。由于这种高突变率，通过遗传咨询来消灭该疾病已被证明是很难的。目前针对MD，例如，DMD的治疗方法包括使用蛋白同化药物(anabolic drug)，例如，甾类，例如泼尼松龙、地夫可特和丹曲洛林，其通常导致适度的有益效果。但是，使用蛋白同化药物的治疗也会伴有严重的副作用，包括骨质疏松症、高血压、库欣综合征、体重增长、白内障、身材矮小症、胃肠道症状、行为变化和肝损伤。这便需要针对MD，例如DMD的新的和改善的治疗。
技术实现思路
本专利技术包括以下认识：用于治疗MD(例如，DMD)的蛋白同化药物(例如，甾类)的不希望的副作用可归因于它们对除骨骼肌之外的雄激素敏感组织的相关作用，伴有以下可能性，即有益效果被所述甾类对靶标外(off-target)位点的作用所掩盖。除其他之外，本专利技术提供了本文所述组合物，例如，包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、其代谢物或其前药的组合物，其例如相比于蛋白同化药物而言对骨和骨骼肌具有更特异性的作用，且可作为用蛋白同化药物(例如，甾类)的治疗的替代治疗。本专利技术的至少一部分提供了治疗MD(例如，DMD)的方法和用包含化合物(I)或其药学上可接受的盐、其代谢物或其前药的组合物来评估、鉴别和/或治疗受试者(例如，患有或易感于MD的受试者，例如，患有或易感于DMD的受试者)的方法和试剂盒。提供了具有降低的相关副作用的允许治疗MD(例如，DMD)的组合物和方法。在一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗肌营养不良的方法，所述方法包括向患有肌营养不良的受试者给药治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐，从而治疗该受试者。在一些实施方案中，所述肌营养不良选自迪谢纳营养不良、贝克肌营养不良、埃-德肌营养不良(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy)、肢带型肌营养不良(Limb-Girdle Muscular Dystrophy)、面-肩-肱型肌营养不良(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy)、强直型肌营养不良(Myotonic Dystrophy)、眼咽型肌营养不良(Oculopharyngeal Muscular Dystrophy)、远端型肌营养不良(Distal Muscular Dystrophy)或先天型肌营养不良(congenital Muscular Dystrophy)。在一些实施方案中，所述肌营养不良是迪谢纳营养不良。在一些实施方案中，所述方法包括部分或完全缓解笨拙的走路、踏步或跑步方式；频繁摔倒；疲劳；运动技能困难；肌纤维畸形；假性肥大；骨骼畸形；低耐力；独自站立困难或无法上楼梯；运动丧失；瘫痪；心肌病；充血性心力衰竭的发展；和心律不齐。在一些实施方案中，所述方法提高了(例如，增加了，延长了)寿命。在一些实施方案中，所述方法包括改善至少一种症状例如，本文所述症状。在一些实施方案中，所述症状是疲劳、学习困难、智力障碍、肌无力、运动技能困难、行走困难、呼吸困难、心脏病、心肌病、充血性心力衰竭、心律失常、脊柱侧凸、假性肥大、肌萎缩、肌肉挛缩、肌肉畸形和呼吸障碍(例如，肺炎)。在一些实施方案中，将化合物(I)或其药学上可接受的盐以多剂量进行给药，例如，以预定的时间间隔。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐经长期给药(例如，每1、2、3、4、5、6天、1、2、3、4、5、6、7、8、9周、1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更久给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次)(例如，持续1、2、3、4、5、6天、1、2、3、4、5、6、7、8、9周、1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更久)。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐每日给药一次。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以单次剂量给药。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以每名受试者约0.1mg至约1mg(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mg)的剂量进行给药。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以每名受试者不超过1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.25mg、0.2mg或0.1mg的剂量进行给药。在一些实施方案中，该剂量为每名受试者0.1mg。在一些实施方案中，所述剂量为每名受试者0.25mg。在一些实施方案中，所述剂量为每名受试者0.5mg。在一些实施方案中，所述剂量为每名受试者1mg。在一些实施方案中，所述剂量为例如，约0.2mg至约0.8mg、约0.3mg至约0.7mg、或约0.4mg至约0.6mg。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以每千克受试者体重约2μg至约1000μg的剂量进行给药。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐以每千克受试者体重不超过1000μg、800μg、500μg、400μg、300μg、200μg、100μg、30μg、20μg、15μg、10μg、7μg或2μg的剂量进行给药。在一些实施方案中，所述剂量为每千克受试者体重2μg。在一些实施方案中，所述剂量为每千克受试者体重7μg。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
在受试者中治疗肌营养不良的方法，所述方法包括向患有肌营养不良的受试者给药治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐从而治疗所述受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.25 US 61/895,8321.在受试者中治疗肌营养不良的方法，所述方法包括向患有肌营养不良的受试者给药治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐从而治疗所述受试者。2.权利要求1的方法，其中所述肌营养不良选自迪谢纳营养不良、贝克肌营养不良、埃-德肌营养不良、肢带型肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良、强直型肌营养不良、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良或先天型肌营养不良。3.权利要求2的方法，其中所述肌营养不良是迪谢纳营养不良。4.前述任一项权利要求的方法，其中所述方法包括部分或完全减轻笨拙的行走、步进或跑步的方式；频繁摔倒；疲劳；运动技能困难；肌纤维畸形；假性肥大；骨骼畸形；低耐力；独自站立困难或无法上楼梯；运动丧失；瘫痪；心肌病；充血性心力衰竭的发展；和心律不齐。5.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法提高(例如，增加、延长)寿命。6.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述方法包括改善至少一种症状，例如，本文所述的症状。7.权利要求6的方法，其中所述症状为疲劳、学习困难、智力障碍、肌无力、运动技能困难、行走困难、呼吸困难、心脏病、心肌病、充血性心力衰竭、心律失常、脊柱侧凸、假性肥大、肌萎缩、肌肉挛缩、肌肉畸形和呼吸障碍(例如，肺炎)。8.前述任一项权利要求的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以多剂量进行给药，例如，以预定的时间间隔给药。9.前述任一项权利要求的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经长期给药(例如，每1、2、3、4、5、6天、每1、2、3、4、5、6、7、8、9周、每1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更久给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次)(例如，持续1、2、3、4、5、6天、1、2、3、4、5、6、7、8、9周、1、2、3、4、5、6、7、8、9个月或更久)。10.权利要求9的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐每天给药一次。11.权利要求9或10的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以单次剂量进行给药。12.前述任一项权利要求的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以每名受试者约0.1mg至约1mg(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mg)的剂量进行给药。13.前述任一项权利要求的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以每名受试者不超过1mg、0.9mg、0.8mg、0.7mg、0.6mg、0.5mg、0.4mg、0.3mg、0.25mg、0.2mg或0.1mg的剂量进行给药。14.权利要求12或13的方法，其中所述剂量为每名受试者0.1mg。15.权利要求12或13的方法，其中所述剂量为每名受试者0.25mg。16.权利要求12或13的方法，其中所述剂量为每名受试者0.5mg。17.权利要求12或13的方法，其中所述剂量为每名受试者1mg。18.权利要求12或13的方法，其中所述剂量为例如，约0.2mg至约0.8mg、约0.3mg至约0.7mg或约0.4mg至约0.6mg。19.权利要求1-11中任一项的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以每千克受试者体重约2μg至约1000μg的剂量进行给药。20.权利要求1-11中任一项的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以每千克受试者体重不超过1000μg、800μg、500μg、400μg、300μg、200μg、100μg、30μg、20μg、15μg、10μg、7μg或2μg的剂量进行给药。21.权利要求19或20的方法，其中所述剂量为每千克受试者体重2μg。22.权利要求19或20的方法，其中所述剂量为每千克受试者体重7μg。23.权利要求19或20的方法，其中所述剂量为每千克受试者体重15μg。24.权利要求19或20的方法，其中所述剂量为每千克受试者体重30μg。25.权利要求19或20的方法，其中所述剂量为约2μg至约1000μg、约5μg至约800μg、约10μg至约500μg、约10μg至约300μg、约10μg至约200μg或约10μg至约100μg。26.前述任一项权利要求的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在餐后给药。27.权利要求26的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在餐后至少60分钟给药。28.权利要求26的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在餐后约10分钟至约120分钟进行给药。29.权利要求26的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐在餐后约10分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟...

【专利技术属性】
技术研发人员：厄恩斯特D布什，弗朗索瓦尼克，凯瑟琳贾格尔施米特，弗洛伦斯S纳穆，罗兰布兰克，让迈克尔勒弗朗索瓦，克里斯托夫佩肖托，皮埃尔德普雷，尼古拉斯特里巴利奥，皮特TBP威格林克，
申请(专利权)人：厄恩斯特D布什，弗朗索瓦尼克，凯瑟琳贾格尔施米特，弗洛伦斯S纳穆，罗兰布兰克，让迈克尔勒弗朗索瓦，克里斯托夫佩肖托，皮埃尔德普雷，尼古拉斯特里巴利奥，皮特TBP威格林克，
类型：发明
国别省市：美国;US