一种医药中间体二芳基咪唑类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及可用作医药中间体的一种下式(III)所示的二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法采用特定的反应底物，并通过催化剂、有机配体、酸性促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，实现了该类咪唑类化合物的成功制备，优化了合成工艺、提高了产物收率，十分有利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用作医药中间体的二芳基咪唑类化合物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
技术介绍
咪唑结构广泛存在于天然产物和生物活性分子之中，因而得到了普遍的关注。含有咪唑母核结构的化合物通常具有各种各样的药效，例如可作为血管紧张素受体抑制剂、抗肿瘤制剂、抗菌剂以及潜在的抗HIV试剂等。因此，研发取代咪唑类化合物的高效合成方法将对医药的设计与制造产生积极的影响，同时也是是广大科研工作者所面临的一项挑战。据目前统计，现有技术中报道了多种有关咪唑或取代咪唑类化合物的合成方法。例如：Chen Bao-Hua等(“Synthesis of Multisubstituted Imidazoles via Copper-Catalyzed[3+2]Cycloadditions”,J.Org.Chem.,2013,78,2746-2750)报道了一种铜催化的[3+2]环加成反应制备多取代咪唑类化合物的方法，其反应式如下：Lucy Neuville等(“Copper-Catalyzed Oxidative Diamination of T erminal Alkynes by Amidines:Synthesis of 1,2,4-Trisubstituted Imid azoles”,Organic Letters,2013,15,1752-1755)报道了一种以端基炔为原料、铜催化的氧化二胺化制备取代咪唑类化合物的方法，其反应式如下：如上所述，现有技术中公开了合成咪唑类化合物的多种方法。然而，面对药物种类的多样化和复杂化设计开发形势，现有的合成工艺难以满足大批量的工业化生产，且收率不够理想、条件有待改善。基于这些因素的考量，本专利技术提供了一种二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，该种方法采用特定的反应底物和反应体系，从而优化了合成工艺、提高了产物收率，十分有利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。
技术实现思路
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及可用作医药中间体的一种下式(III)所示的二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述催化剂为十二羰基三钌(Ru3(CO)12)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、三联吡啶氯化钌或三(乙酰丙酮酸)钌，最优选为二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1或L2：所述有机配体最优选为L1(其中i-Pr为异丙基)。在本专利技术的所述合成方法中，所述酸性促进剂为乙酸、三氟乙酸或草酸，最优选为三氟乙酸。在本专利技术的所述合成方法中，所述胺源化合物为硝酸铈铵。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、乙腈、1,4-二氧六环或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为乙腈。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.2、1:1.4、1:1.8或1:2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.09或1:0.12。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:1-1.6，例如可为1:1、1:1.3或1:1.6。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与胺源化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为80-100℃，例如可为80℃、90℃或100℃。在本专利技术的所述合成方法中，反应时间为6-9小时，例如可为6小时、7小时、8小时或9小时。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，将反应体系调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。综上所述，本专利技术提供了一种二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法采用特定的反应底物，并通过催化剂、有机配体、酸性促进剂和有机溶剂的综合选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，实现了该类咪唑类化合物的成功制备，优化了合成工艺、提高了产物收率，十分有利于规模化的生产，具有广泛的市场应用前景。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1室温下，向适量有机溶剂乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯
化钌、6mmol有机配体L1、160mmol酸性促进剂三氟乙酸和150mmol胺源化合物硝酸铈铵，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应9小时，反应结束后，将反应体系调节至pH值为中性，过滤，去离子水洗涤，分出有机层，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和氯仿的混合物为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为95.3％。1H NMR(d6-DMSO,600MHz):δ11.82(s,1H),8.18(dd,J＝7.7Hz,1.6,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.39-7.27(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.75(s,3H)。实施例2室温下，向适量有机溶剂乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、12mmol有机配体L1、100mmol酸性促进剂三氟乙酸和250mmol胺源化合物硝酸铈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示的二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素；X为卤素。

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示的二芳基取代咪唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体和酸性促进剂存在下，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为十二羰基三钌(Ru3(CO)12)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌、三联吡啶氯化钌或三(乙酰丙酮酸)钌，最优选为二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式L1或L2：所述有机配体最优选为L1。4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸性促进...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建军，王丽均，李桂云，
申请(专利权)人：王建军，
类型：发明
国别省市：河北;13