【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景根据2013年发布的美国癌症协会统计资料，近50％的美国男性和超过30％的美国女性，在他们一生中将发展出癌症(参见来自于American Cancer Society Inc.的Cancer Facts&Figures 2013)。虽然在了解癌症的生物学基础和治疗癌症中已经取得显著进展，但是癌症仍是在美国仅次于心脏病的主要死亡原因。前列腺癌是男性中最常见的癌症形成。它通常折磨老年男性，但是也可折磨所有年龄段的男性。每年有相当大数量的男性死于前列腺癌，并且是男性癌症死亡的第二主要原因。概述本专利技术包括认识到糖皮质激素受体(GR)的水平和或活性的重现性且可检测的变化，特别是在患有前列腺癌和接受抗雄激素治疗的个体中，与去势抗性前列腺癌(CRPC)和/或双重抗性前列腺癌的发病率和/或风险相关联，并且提供了GR抑制剂治疗和/或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险的用途。在一些实施方案中，根据本专利技术有用的GR抑制剂也具有雄激素受体(AR)抑制活性和/或连同AR抑制剂一起施用。本专利技术还提供了鉴定和/或表征治疗和/或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险的试剂的技术；在一些实施方案中此类试剂改变GR的水平和/或活性。在一些实施方案中，提供的试剂对GR调节一个或多个靶基因的转录的活性显示出影响。本专利技术还提供了使用此类试剂，例如治疗和/或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险的系统。在某些实施方案中，本公开提供了治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用GR抑制剂。在一些实施方案中，患有或易感去势抗性前列腺癌...
【技术保护点】
一种治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，所述方法包括：向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.11 US 61/914,9171.一种治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，所述方法包括：向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中患有或易感去势抗性前列腺癌的所述受试者是已经接受去势治疗的受试者。3.一种治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，所述方法包括：向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中患有或易感双重抗性前列腺癌的所述受试者是已经接受去势治疗和雄激素受体抑制剂治疗两者的受试者。5.根据权利要求2或4所述的方法，其中去势治疗包括物理去势。6.根据权利要求2或4所述的方法，其中去势治疗包括化学去势。7.根据权利要求4所述的方法，其中雄激素受体抑制剂治疗包括用ARN-509和/或恩杂鲁胺治疗。8.根据权利要求1-7所述的方法，其中所述施用步骤包括向雄激素受体受抑制的受试者施用。9.根据权利要求1-8所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂不显著激活雄激素受体水平和/或活性。10.根据权利要求1-9所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂是雄激素受体抑制剂。11.根据权利要求1-9所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂不是雄激素受体抑制剂。12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂抑制糖皮质激素受体转录激活活性。13.根据权利要求1-12所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂特征在于，在有关糖皮质激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时糖皮质激素受体mRNA水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述参考水平为历史参考。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。16.根据权利要求1-12所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂特征在于，在有关糖皮质激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时糖皮质激素受体蛋白质水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述参考水平为历史参考。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。19.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统包括体外表达系统。20.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统包括体内表达系统。21.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统是或包括细胞。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述细胞包括癌细胞。23.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统包括细胞培养物中的细胞。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述细胞培养物中的细胞包括LREX’细胞。25.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统包括宿主生物体内的同种异体细胞。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述宿主包括小鼠。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述同种异体细胞包括LNCaP和/或LNCaP/AR细胞。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述同种异体细胞包括LNCaP/AR细胞。29.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统是或包括组织。30.根据权利要求13-18所述的方法，其中所述糖皮质激素受体表达系统是或包括生物体。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物体包括小鼠。32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂是或包括靶向所述糖皮质激素受体的siRNA试剂。33.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂是或包括靶向所述糖皮质激素受体的短发夹RNA(shRNA)。34.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂是或包括与所述糖皮质激素受体特异性结合的抗体。35.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂是或包括小分子，其特征在于，当所述小分子与表达或能够表达糖皮质激素受体的系统接触时，当所述小分子存在时所述系统中糖皮质激素受体的水平和/或活性与在所述小分子不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比降低。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述参考水平或活性为历史参考。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。38.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂选自RU-486和ORG 34517。39.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂选自RU-486的类似物。40.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂选自ORG 34517的类似物。41.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂选自42.一种治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，所述方法包括：向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂和雄激素受体抑制剂的组合。43.根据权利要求42所述的方法，其中患有或易感去势抗性前列腺癌的所述受试者是已经接受去势治疗的受试者。44.一种治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，所述方法包括：向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂和雄激素受体抑制剂的组合。45.根据权利要求44所述的方法，其中患有或易感双重抗性前列腺癌的所述受试者是已经接受去势治疗和雄激素受体抑制剂治疗两者的受试者。46.根据权利要求43和45所述的方法，其中所述去势治疗包括物理去势。47.根据权利要求43和45所述的方法，其中所述去势治疗包括化学去势。48.根据权利要求43和45所述的方法，其中雄激素受体抑制剂治疗包括用ARN-509和/或恩杂鲁胺治疗。49.根据权利要求42-48所述的方法，其中所述施用步骤包括向雄激素受体受抑制的受试者施用。50.根据权利要求42-49所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂不显著激活雄激素受体。51.根据权利要求42-50所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂是雄激素受体抑制剂。52.根据权利要求42-50所述的方法，其中所述糖皮质激素受体抑制剂不是雄激素受体抑制剂。53.根据权利要求10-52所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂抑制雄激素受体转录激活活性。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂特征在于，在有关雄激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时雄激素受体mRNA水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述参考水平为历史参考。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。57.根据权利要求10-52所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂特征在于，在有关雄激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时雄激素受体蛋白质水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述参考水平为历史参考。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。60.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统包括体外表达系统。61.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统包括体内表达系统。62.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统是或包括细胞。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述细胞包括癌细胞。64.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统包括细胞培养物中的细胞。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述细胞培养物中的细胞包括LREX’细胞。66.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统包括宿主生物体内的同种异体细胞。67.根据权利要求66所述的方法，其中所述宿主包括小鼠。68.根据权利要求66或67所述的方法，其中所述同种异体细胞包括LNCaP和/或LNCaP/AR细胞。69.根据权利要求68所述的方法，其中所述同种异体细胞包括LNCaP/AR细胞。70.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统是或包括组织。71.根据权利要求56-59所述的方法，其中所述雄激素受体表达系统是或包括生物体。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述生物体包括小鼠。73.根据权利要求10-72中任一项所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂是或包括靶向所述雄激素受体的siRNA试剂。74.根据权利要求10-72中任一项所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂是或包括靶向所述雄激素受体的短发夹RNA(shRNA)。75.根据权利要求10-72中任一项所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂是或包括与所述雄激素受体特异性结合的抗体。76.根据权利要求10-72中任一项所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂是或包括小分子，其特征在于，当所述小分子与表达或能够表达雄激素受体的系统接触时，当所述小分子存在时所述系统中雄激素受体的水平和/或活性与在所述小分子不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比降低。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述参考水平或活性为历史参考。78.根据权利要求77所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。79.根据权利要求10-72中任一项所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂选自3,3’-二吲哚甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、ARN-509、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普利特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾体类抗雄激素和/或妥罗雄脲。80.根据权利要求10-72中任一项所述的方法，其中所述雄激素受体抑制剂选自ARN-509和/或恩杂鲁胺。81.一种鉴定或表征用于治疗去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的试剂的方法，所述方法包括：使其中糖皮质激素受体和雄激素受体存在且有活性的系统与至少一种试验试剂接触；测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的糖皮质激素受体参考水平或活性相比在所述系统中当所述试剂存在时糖皮质激素受体的水平或活性；测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的雄激素受体参考水平或活性相比在所述系统中当所述试剂存在时雄激素受体的水平或活性；以及如果与所述糖皮质激素受体参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时糖皮质激素受体的水平或活性显著降低，并且与雄激素受体参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时雄激素受体不显著增加，则将所述至少一种试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。82.根据权利要求81所述的方法，其中如果与雄激素受体参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时雄激素受体的水平或活性显著降低，则将所述试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。83.根据权利要求81-82所述的方法，其中所述参考水平为历史参考。84.根据权利要求83所述的方法，其中所述历史参考记录在有形和/或计算机可读介质中。85.根据权利要求81-84所述的方法，其中所述糖皮质激素受体的水平或活性包括糖皮质激素受体转录激活活性。86.根据权利要求81-85所述的方法，其中所述雄激素受体的水平或活性包括雄激素受体转录激活活性。87.根据权利要求81-86所述的方法，其中所述糖皮质激素受体的水平或活性包括糖皮质激素受体mRNA水平。88.根据权利要求81-87所述的方法，其中所述雄激素受体的水平或活性包括雄激素受体mRNA水平。89.根据权利要求81-88所述的方法，其中所述糖皮质激素受体的水平或活性包括糖皮质激素受体蛋白质水平。90.根据权利要求81-89所述的方法，其中所述雄激素受体的水平或活性包括雄激素受体蛋白质水平。91.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统包括体外系统。92.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统包括体内系统。93.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统是或包括细胞。94.根据权利要求93所述的方法，其中所述细胞包括癌细胞。95.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统包括细胞培养物中的细胞。96.根据权利要求95所述的方法，其中所述细胞培养物中的细胞包括LREX’细胞。97.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统包括宿主生物体内的同种异体细胞。98.根据权利要求97所述的方法，其中所述宿主包括小鼠。99.根据权利要求97或98所述的方法，其中所述同种异体细胞包括LNCaP和/或LNCaP/AR细胞。100.根据权利要求99所述的方法，其中所述同种异体细胞包括LNCaP/AR细胞。101.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统是或包括组织。102.根据权利要求81-90所述的方法，其中所述系统是或包括生物体。103.根据权利要求102所述的方法，其中所述生物体包括小鼠。104.根据权利要求81-103所述的方法，其中所述糖皮质激素受体的水平或活性的显著降低包括糖皮质激素受体活性降低大于50％。105.根据权利要求81-103所述的方法，其中所述糖皮质激素受体的水平或活性的显著降低包括糖皮质激素受体水平降低大于50％。106.根据权利要求82-105所述的方法，其中所述雄激素受体的水平或活性的显著降低包括雄激素受体活性降低大于50％。107.根据权利要求82-105所述的方法，其中所述雄激素受体的水平或活性的显著降低包括雄激素受体水平降低大于50％。108.根据权利要求81-107所述的方法，其中所述试验试剂是或包括siRNA。109.根据权利要求81-107所述的方法，其中所述试验试剂是或包括短发夹RNA(shRNA)。110.根据权利要求81-107所述的方法，其中所述试验试剂是或包括多肽。111.根据权利要求81-107所述的方法，其中所述试验试剂是或包括抗体。112.根据权利要求81-107所述的方法，其中所述试验试剂是或包括小分子。113.根据权利要求81-107所述的方法，其中所述至少一种试验试剂是或包括一组显示出显著结构相似性和离散结构差异的试验试剂，使得所述测定步骤，在对所述一组试验试剂进行时，确定了所述一组试验试剂中存在的一个或多个结构元件与糖皮质激素受体抑制活性之间的结构-功能关系。114.根据权利要求1-80中任一项所述的方法，其中起到糖皮质激素受体抑制剂和/或雄激素受体抑制剂作用的化合物是式I’的：或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地选自卤素、经任选取代的C1-6脂肪族、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(R)3、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、SO2N(R)2、OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R和OC(O)N(R)2；或相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-至7-元环；R2是经任选取代的不饱和C2-6脂肪族；每个R独立地为氢或选自以下的经任选取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、3-至8-元饱和或部分不饱和的碳环基环；具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-至8-元饱和或部分不饱和的单环杂环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；7-至10-元饱和或部分不饱和的双环碳环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至1...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·阿若拉，C·L·索耶斯，M·J·埃文斯，D·R·维奇，
申请(专利权)人：斯隆凯特林癌症研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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