可用作RORγ调节剂的双环杂芳基吲哚类似物制造技术

本公开是针对式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中X、X1、M、R2、R3、R4、R5、m、n和p如本文所限定，其可用作视黄酸相关孤儿受体γt(RORγt)的调节剂。这些化合物预防、抑制或抑止RORγt的作用并且因此可用于治疗RORγt介导的疾病、病症、症状或病状，例如，疼痛、炎症、COPD、哮喘、类风湿性关节炎、结肠炎、多发性硬化、神经变性疾病和癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2013年12月10日提交的印度临时申请No.3853/MUM/2013；2014年2月14日提交的印度临时申请No.527/MUM/2014；和2014年7月04日提交的印度临时申请No.2172/MUM/2014的权益，所述临时申请各自特此以全文引用的方式并入。
本专利申请是针对可用作视黄酸相关孤儿受体γt(RORγt)调节剂的双环杂芳基化合物。
技术介绍
视黄酸相关孤儿受体(ROR)是属于类固醇激素核受体超家族的转录因子。所述ROR家族由三种成员组成，RORα、RORβ和RORγ，也分别称为NR1F1、NR1F2和NR1F3(并且各自由单独的基因RORA、RORB和RORC编码)。ROR含有大多数核受体所共有的四个主要结构域：N端A/B结构域、DNA结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因产生若干同功异型物，它们仅在其N端A/B结构域不同。已鉴别出RORγ、RORγ1和RORγt(也称为RORγ2)的两种同功异型物。RORγt是RORγ的截短形式，缺乏第一N端21氨基酸并且相比于在多种组织(心脏、大脑、肾脏、肺、肝脏和肌肉)中表达的RORγ，仅在淋巴系细胞和胚胎淋巴组织诱导物中表达(Sun等,《科学(Science)》,2000,288,2369-2372；Eberl等,《自然—免疫学(Nat Immunol.)》,2004,5:64-73)。RORγt已鉴别为Thl7细胞分化的关键调节剂。Thl7细胞是T辅助细胞的子集，其产生IL-17和其他促炎性细胞因子并且已经证实在若干小鼠自身免疫性疾病模型(包括实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原蛋白诱导的关节炎(CIA))中具有关键作用。此外，Thl7细胞还牵涉于包括多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病(Crohn's disease)和哮喘的多种人类炎症性和自身免疫性病症的病理学中(Jetten等,《核受体信号转导(Nucl.Recept.Signal)》,2009,7:e003；Manel等,《自然—免疫学(Nat Immunol.)》.,2008,9,641-649)。慢性自身免疫性疾病(包括多发性硬化和类风湿性关节炎)的发病机制源于对自身抗原的耐受性突破和浸润目标组织的自动侵袭性效应T细胞的发展。研究已证实，Thl7细胞是组织特异性自身免疫性中的发炎过程的重要驱动物之一(Steinman等,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》,2008,205:1517-1522；Leung等,《细胞与分子免疫学(Cell.Mol.Immunol.)》,2010 7:182-189)。Th17细胞在疾病过程期间被激活并且负责募集其他炎性细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导目标组织中的病理学(Korn等,《免疫学年度评论(Annu.Rev.Immunol.)》,2009,27:485-517)并且RORγt已证实在Thl7细胞的致病反应中起关键作用(Ivanov等,《细胞(Cell)》,2006 126:1121-1133)。RORγt缺陷型小鼠已证实无Thl7细胞并且还导致EAE的改善。小鼠结肠炎模型中的RORγ的基因破坏还预防结肠炎发展(Buonocore等,《自然(Nature)》,2010,464:1371-1375)。RORγt在自身免疫性或炎症性疾病的发病机制中的作用已经在文献中充分证明。(Jetten等,《发育生物学进展(Adv.Dev.Biol.)》,2006,16:313-355；Meier等,《免疫学(Immunity)》,2007,26:643-654；Aloisi等,《自然评论：免疫学(Nat.Rev.Immunol.)》,2006,6:205-217；Jager等,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,2009,183:7169-7177；Serafmi等,《大脑病理学(Brain Pathol.)》,2004,14:164-174；Magliozzi等,《大脑(Brain)》,2007,130:1089-1104；Barnes等,《自然评论：免疫学(Nat.Rev.Immunol.)》,2008,8:183-192)。此外，RORγt也证实在其他非Thl7细胞例如肥大细胞中起关键作用(Hueber等,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,2010,184:3336-3340)。此外已经在NK T细胞(Eberl等,《自然—免疫学(Nat.Immunol.)》,2004,5:64-73)和γ-δT细胞(Sutton等,《自然—免疫学(Nat.Immunol.)》,2009,31:331-341；Louten等,《过敏症与临床免疫学杂志(J Allergy Clin.Immunol.)》,2009,123:1004-1011)中报道了RORγt表达和Thl7型细胞因子的分泌，这表明RORγt在这些细胞中的重要作用。PCT公开No.WO 2012/139775、WO 2012/027965、WO2012/028100、WO 2012/100732、WO 2012/100734、WO2012/064744和WO 2013/171729公开了作为视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ)受体活性调节剂的杂环化合物。鉴于上述，需要调节RORγt活性并且因此将提供用于治疗与RORγt调节相关的疾病或病状的新方法的新型治疗剂。本申请是针对作为RORγt受体调节剂的化合物。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，M选自-O-和-C(O)-；X选自N和CH；X1选自N和CH；R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；R5选自氢和C1-4烷基；‘m’是0、1、2或3；‘n’是0、1、2或3；并且‘p’是0、1、2、3或4。所述式(I)化合物可涉及一种或多种实施方案。式(I)的实施方案包括如下文所述的式(Ia)和式(Ib)的化合物。应理解，下述任何实施方案说明本专利技术并且不旨在将权利要求限制于所示例的特定实施方案。此外应理解，本文限定的实施方案可独立地或结合任何定义、本文限定的任何其他实施方案使用。因此，本专利技术涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合和排列。例如，本专利技术提供如上文所限定的式(I)化合物，其中M是-O-(根据下文限定的一个实施方案)，X是N(根据下文限定的另一个实施方案)并且R3是F(根据下文限定的另一个实施方案)。根据一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中M是-O-。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中M是-C(O)-。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X是N。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X是CH。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X1是N。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X1是CH。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中X1是N或CH。根据另一个实施方案，特别地提供式(I)化合物，其中R2的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，M选自‑O‑和‑C(O)‑；X选自N和CH；X1选自N和CH；R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和‑CON(CH3)2；R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；R4的每次出现独立地选自卤素、C1‑8烷基、卤基C1‑8烷基和C3‑6环烷基；R5选自氢和C1‑4烷基；‘m’是0、1、2或3；‘n’是0、1、2或3；并且‘p’是0、1、2、3或4。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.10 IN 3853/MUM/2013;2014.02.14 IN 527/MUM/1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，M选自-O-和-C(O)-；X选自N和CH；X1选自N和CH；R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；R5选自氢和C1-4烷基；‘m’是0、1、2或3；‘n’是0、1、2或3；并且‘p’是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2的每次出现独立地是F或CON(CH3)2并且‘m’是0或1。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3的每次出现是F并且‘n’是0或1。4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R4的每次出现独立地是F、Cl、CH3、CF3、CHF2或环丙基；并且‘p’是0、1或2。6.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中是苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-环丙基苯基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N或CH；X1是N或CH；R2的每次出现独立地是F或-CON(CH3)2；R3的每次出现是F；R5是氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’是0或1；‘n’是0或1；并且是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中是是并且是苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-环丙基苯氧基、苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2,6-二氯苯甲酰基、2,6-二氟苯甲酰基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基或(2-氯-6-环丙基苯基)羰基。9.一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2的每次出现独立地选自卤素、羟基和-CON(CH3)2；R3的每次出现独立地选自卤素和羟基；R4的每次出现独立地选自卤素、C1-8烷基、卤基C1-8烷基和C3-6环烷基；R5选自氢和C1-4烷基；‘m’是0、1、2或3；‘n’是0、1、2或3；并且‘p’是0、1、2、3或4。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2的每次出现是F；并且‘m’是0或1。11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中R3的每次出现是F；并且‘n’是0或1。12.根据权利要求9至11中的任一项所述的化合物，其中R5是氢、-CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·达斯，S·S·乔杜里，A·托马斯，S·R·帕德施，V·G·德希穆克，P·D·瓦德卡，N·凯拉特卡尔裘西，D·M·沙阿，M·巴杰帕伊，
申请(专利权)人：格兰马克药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH