CCR6化合物制造技术

提供式(I)化合物，用于至少部分由CCR6调控的疾病或病症的治疗。也提供式(I)化合物的药物组合物。本发明专利技术进一步提供式(I)化合物合成的制备方法，以及挑选的制备中有用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月2日提交的美国申请序列号61/910,838的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。联邦资助研发下所作专利技术的权利的声明不适用对以光盘形式递交的\序列表\、表格或计算机程序列表附件的引用不适用专利技术背景趋化因子是趋化性细胞因子，其由各种细胞释放，从而将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位(综述见Schall,Cytokine,3:165-183(1991),Schall等,Curr.Opin.Immunol.6:865-873(1994)和Murphy,Rev.Immun.,12:593-633(1994))。除刺激趋化性外，趋化因子在应答细胞中有选择地诱导其它改变，包括细胞形状的改变、胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的瞬时升高、颗粒胞吐、整联蛋白上调、生物活性脂质(例如，白三烯)形成和呼吸爆发，与白细胞激活相关。因此，趋化因子是炎症反应的早期触发剂，引起炎症介质释放、趋化和外渗至感染或炎症部位。根据前两个半胱氨酸是被一个氨基酸隔开(C-X-C)还是毗连(C-C)，趋化因子主要有两类，CXC(α)和CC(β)。α趋化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白质(MGSA)主要对嗜中性粒细胞是趋化性的，而β趋化因子，例如RANTES、MIP-la、MIP-lb、单核细胞趋化蛋白-l(MCP-l)，MCP-2，MCP-3和嗜酸细胞活化趋化因子对于巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞是趋化性的(Deng等,Nature,381:661-666(1996))。趋化因子结合特定的细胞表面受体，这些受体属于G-蛋白-偶联的七次跨膜结构域蛋白质家族，称为“趋化因子受体”(综述于Horuk,Trends Pharm.Sci.,15:159-165(1994))。结合它们的同源的配体后，趋化因子受体通过相关的三聚G蛋白转换胞内信号，从而导致胞内钙浓度快速增加。有至少11种人趋化因子受体结合β趋化因子或对之起反应，有至少7种人趋化因子受体结合α趋化因子。此外，CX3CR1(分形趋化因子(fractalkine)受体)可结合分形趋化因子，其因前两个半胱氨酸之间的一系列三氨基酸而区分。趋化因子受体是炎性和免疫调节性紊乱和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫疾病，例如风湿性关节炎和动脉粥样硬化的重要介质。已知CCR6首先在B细胞、IL17分泌T细胞、调控T细胞和树突细胞中表达，并且对其同源配体CCL20(MIP-3α)表现出强结合。CCR6主要表达于约30-60％的成年人外周血效应子/记忆CD4+T细胞。CCR6涉及白细胞归巢炎症组织，特别是皮肤和肺部，并且在几乎所有的具有皮肤归巢表型的T细胞上共表达，在CTLA+T细胞上共表达。因此，CCR6可能是白细胞参与其中的皮肤病的重要参与者。CCR6表达以下列方式与银屑病相关。人类外周血中，绝大多数皮肤归巢CD4T细胞以更大程度的CCL20-介导的趋化作用表达CCR6，该趋化作用发生于分离自银屑病患者的T细胞(Homey等.JI,2000)。在几种炎症性疾病中，IL17分泌细胞为中枢媒介。T细胞，例如γδT细胞和TH17T细胞，在激活之后产生IL17。IL17的致病效应与人类疾病有关，例如，类风湿性关节炎(Patel DD等.,Ann Rheum Dis 2013)、多发性硬化(Zepp J,Wu L,和X Li Trends Immunol 2011)和银屑病(Martin DA等,iJ Invest Dermatol 2012)。IL17与银屑病之间的强有力联系的证据包括全基因组关联研究，该研究表明银屑病与IL17信号通路的上游基因(IL-23)或下游基因(NFb)密切相关，以及与在临床环境中靶向IL17的效力密切相关(Martin DA等,J.Invest Dermat.2012；Papp等,NEJM,2012；Papp等,NEJM,2012)。除了增强的CCL20-介导的趋化性，与健康对照组相比，分离自银屑病患者的CCR6+T细胞优先分泌IL-17A、IL22和TNFα(Kagami等,J.Invest.Dermatol.,2010)。最终，在病灶性银屑病皮肤样本中，CCL20 mRNA上调表达(Homey等,JI,2000；Dieu-Nosjean等,JEM,2000)。在小鼠内，CCR6基因敲除小鼠免于IL-23所驱动的银屑病。因此，大量小鼠和人体内证据都表明CCR6阻滞在银屑病和银屑病样模型中的保护性作用。鉴于CCR6的临床重要性，鉴定调节CCR6功能的化合物代表了开发新治疗剂的有吸引力的思路。本文提供了此类化合物及其用法。
技术实现思路
在本专利技术中，描述了具有式(I)的化合物：其中环顶点a、b、c和d；Ar；A；R2、R3和下标m和n具有以下详述中提供的意义。所述化合物在治疗至少部分由CCR6调节的疾病或病症中有用。本专利技术还提供了式(I)化合物的组合物。本专利技术进一步提供了合成式(I)化合物的方法，以及挑选的制备中有用的中间体。附图简要说明图1A-1H提供了通过本专利技术所描述的方法进行制备和评估的化合物的结构及结合数据。活性表现为+,20000nM≥IC50≥500nM；++,500nM>IC50≥100nM；+++,100nM>IC50。图2A-2C提供了通过本专利技术所描述的方法进行制备和评估的化合物的结构及迁移数据。活性表现为+,20000nM≥IC50≥500nM；++,500nM>IC50≥100nM；+++,100nM>IC50。专利技术详述I.缩写和定义除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数(即，C1-8表示1-8个碳)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定环原子数(例如，C3-6环烷基)并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”也表示双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”或“杂环烷基的”是指含有1-5个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，一个或多个氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、N‑氧化物或其旋转异构体，其中，A为羧酸部分或羧酸电子等排物；环顶点a、b、c和d各自独立地选自：N、CH和C(R1)；每个R1各自独立地选自下组：卤素、CN、‑SF5、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、‑ORa、‑SRa、‑CORa、‑NRaRb和5元或6元杂芳基，其中，R1的烷基部分任选地进一步被1‑3个Ra取代；并且任选地，相邻的R1基团连接形成额外的5元或6元环，所述5元或6元环为具有选自C、O、S和N环顶点的饱和或不饱和环；其中，额外的5元或6元环任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷基；下标m为从0至2的整数；下标n为从0至3的整数；每个R2和R3各自独立地选自下组：卤素、CN、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、芳基、‑ORa、‑NRaRb和‑N(Ra)‑C1‑C4亚烷基‑ORb，并且，其中R2和R3的烷基和芳基部分任选地进一步被1‑3个Ra所取代；Ar为5元或6元芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环任选地被1至5个R4取代基取代，所述R4独立地选自下组：卤素、CN、‑SF5、C1‑8烷基、C3‑8环烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8卤代烷基、C1‑8羟烷基、‑ORa、‑NRaRb、5元或6元杂芳基和3元、4元、5元或6元杂环烷基，其中表现为所述杂芳基和杂环烷基的环顶点的杂原子选自N、O和S，并且R4的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基部分任选地进一步被1‑3个Ra取代；每个Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、氨基、C1‑8烷氨基和双‑C1‑8烷氨基，或者，当与N原子相连时，任选地相结合形成4元或7元饱和环，所述饱和环任选地被氧代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.02 US 61/910,8381.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物或其旋转异构体，其中，A为羧酸部分或羧酸电子等排物；环顶点a、b、c和d各自独立地选自：N、CH和C(R1)；每个R1各自独立地选自下组：卤素、CN、-SF5、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-ORa、-SRa、-CORa、-NRaRb和5元或6元杂芳基，其中，R1的烷基部分任选地进一步被1-3个Ra取代；并且任选地，相邻的R1基团连接形成额外的5元或6元环，所述5元或6元环为具有选自C、O、S和N环顶点的饱和或不饱和环；其中，额外的5元或6元环任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；下标m为从0至2的整数；下标n为从0至3的整数；每个R2和R3各自独立地选自下组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、-ORa、-NRaRb和-N(Ra)-C1-C4亚烷基-ORb，并且，其中R2和R3的烷基和芳基部分任选地进一步被1-3个Ra所取代；Ar为5元或6元芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环任选地被1至5个R4取代基取代，所述R4独立地选自下组：卤素、CN、-SF5、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-NRaRb、5元或6元杂芳基和3元、4元、5元或6元杂环烷基，其中表现为所述杂芳基和杂环烷基的环顶点的杂原子选自N、O和S，并且R4的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基部分任选地进一步被1-3个Ra取代；每个Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、氨基、C1-8烷氨基和双-C1-8烷氨基，或者，当与N原子相连时，任选地相结合形成4元或7元饱和环，所述饱和环任选地被氧代。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、N-氧化物或其旋转异构体，其中，A为羧酸部分或羧酸电子等排物；环顶点a、b、c和d各自独立地选自：N、CH和C(R1)；每个R1各自独立地选自下组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、-ORa、-CORa、-NRaRb，其中，R1的烷基部分任选地进一步被1-3个Ra取代；并且任选地，相邻的R1基团连接形成额外的5元或6元环，所述5元或6元环为具有选自C、O、S和N的环顶点的饱和或不饱和环；其中，额外的5元或6元环任选地被选自下组的一个或两个基团取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；下标m为从0至2的整数；下标n为从0至3的整数；每个R2和R3各自独立地选自下组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、芳基、-ORa、-NRaRb和-N(Ra)-C1-C4亚烷基-ORb，并且，其中R2和R3的烷基和芳基部分任选地进一步被1-3个Ra所取代；Ar为5元或6元芳环或杂芳环，所述芳环或杂芳环任选地被1至5个R4取代基取代，所述R4选自下组：卤素、CN、C1-8烷基、C3-8环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、-ORa、-NRaRb、5元或6元杂芳基和3元、4元、5元或6元杂环烷基，其中表现为所述杂芳基和杂环烷基的环顶点的杂原子选自N、O和S，并且R4的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基部分任选地进一步被1-3个Ra取代；每个Ra...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·戴拉菲，D·R·德拉戈利，J·凯利西亚克，C·W·朗格，M·R·乐乐缇，李延东，敏瑜·R·雷，V·R·马利，V·马拉松，J·P·鲍威尔斯，H·塔纳卡，J·覃，M·J·沃尔特斯，杨菊，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US