一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd‑g‑MPEG、制备方法及其应用。本发明专利技术的共聚物具有酸敏感性，生物相容性和生物可降解性，可在水溶液中自组装并形成壳核结构的药物载体，在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种主链含原酸酯基团的新型pH敏感两亲性接枝共聚物的合成方法及其药物传递。属于生物材料和药物控制释放

技术介绍
目前化疗是临床治疗癌症的重要手段，但是由于化疗药物本身的药物毒性以及肿瘤靶向性等问题，限制了化疗的进一步应用。为了解决这些限制因素，再结合肿瘤组织本身的特点，纳米药物载体被大量的研究，其中PEG化的刺激响应性纳米药物载体由于其能够延长药物体内传递时间、增强肿瘤靶向性，近些年来被广泛的研究。在刺激响应性纳米载体中，酸敏感是近些年来研究最为多的刺激因素。然而，目前大量的酸敏感药物载体往往把酸敏性定位在肿瘤细胞内内涵体pH(5.0-6.0)，但是在实际的体内肿瘤环境中，药物并不能直接进入肿瘤组织肿瘤细胞所在部位，这样就会大大降低药物在肿瘤部位的靶向富集。为了解决这个问题，发展肿瘤组织微酸环境(pH 6.5-7.2)敏感的药物载体具有重要的意义。目前肿瘤组织酸敏感的纳米药物载体主要有两类，一类是依据pKa值的变化，另一类是根据电荷反转的原理。第一类由于其在pH7.4稳定性不高并且在肿瘤细胞胞外释药限制了它的进一步应用，第二类虽然有肿瘤组织敏感性，但是酸敏感较弱，还有待进一步的研究提高。鉴于此，有必要发展新的肿瘤组织酸敏感的材料，使其能够在血液循环中稳定存在，在肿瘤组织能够快速响应发生理化性质的变化以增加肿瘤渗透能力同时不至于释药或者少量释药，一旦被肿瘤细胞摄取能够快速释放，杀死肿瘤细胞。原酸酯相较于其他的酸敏感基团(腙键、乙缩醛、乙烯基醚等)具有更高的酸敏性(Adv.Drug Deliv.Rev.2002,54,1015–1039；Biomacromolecules 2004,5,1625–1632)，因此，通过合理的结构设计有望实现肿瘤组织酸敏感。
技术实现思路
本专利技术目的就是提供一种pH敏感两亲性接枝共聚物的合成方法及其药物传递功能。一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG，其结构如化学式III所示：式中聚乙二醇单甲醚(MPEG)的数均分子量依次为550，1000，2000；POEAd-g-MPEG可分别表示为POEAd-g-MPEG550，POEAd-g-MPEg1000,POEAd-g-MPEG2000；n表示数值20-200。一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG的合成方法，具体步骤如下：将侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2、聚乙二醇单甲醚活性酯、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺准确称量放入干燥的茄型反应瓶中，其投料摩尔比为1：(2-10):(3-12)：(20-40)，然后常温搅拌反应23-24小时后透析三天，其中所用的透析液为0.1％-1％三乙胺水溶液，每5.7-6小时更换一次透析液，最后冷冻干燥得到目的聚合物。一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG及其制备方法，所述的侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2，其结构如化学式II所示：式中n表示数值20-200；所述的侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2的合成方法，具体步骤如下：将聚原酸酯共聚物POEAd-g-COF3、碱性水溶，准确称量放入圆底反应瓶中，其投料摩尔比为1：(5-20)，搅拌反应0.5-7小时后透析三天，其中采用的透析液为0.1％-1％三乙胺水溶液，每5.8-6小时更换一次透析液，最后冷冻干燥得到目的聚合物；所述的碱性水溶液为5％-7％碳酸钠水溶液、0.5-2mol/L哌啶水溶液、0.01-0.1mol/L氢氧化钠水溶液中的任何一种。一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG及其制备方法，所述的聚原酸
酯共聚物POEAd-g-COF3，其结构如化学式I所示：式中n表示数值20-200。所述的聚原酸酯共聚物POEAd-g-COF3的合成方法，具体步骤如下：将摩尔比为1：1:(3-5)：(10-40)的原酸酯二胺单体4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3-二氧戊烷)、2-N-三氟乙酰基-1,3-二-(4’-琥珀酰亚胺丁二酸酯)丙二醇酯、三乙胺及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)准确称量放入干燥的茄型反应瓶中，然后将反应瓶放入28-30℃的油浴中反应，反应3-7天后，将反应物溶解于二氯甲烷中，将得到的粗产物用冰乙醚沉降，过滤收集沉淀，室温下真空干燥得到目标共聚物。一种聚合物胶束药物组合物，包括上述pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG胶束，以及至少一种掺入在该胶束中的活性剂，其中所述的活性剂选自抗炎药、癌症化疗药物、免疫抑制剂、代谢药物、抗过敏药物、肝病治疗药物、神经系统治疗药物以及循环系统疾病治疗药物。一种胶束药物组合物，其中所述的癌症化疗药物选自5-氟尿嘧啶、紫杉醇、阿霉素、环孢霉素和卡莫司汀；将活性剂掺入到两亲性聚合物胶束中的方法包括搅拌、加热、超声波、溶剂蒸发或者渗透处理。附图说明附图1是实施例1中聚原酸酯共聚物POEAd-g-COF3的1H NMR。附图2是实施例2中侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2的1H NMR。附图3是实施例3中pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG的1H NMR。附图4是实施例4中接枝共聚物POEAd-g-MPEG的性质表征。附图5是实施例5中接枝共聚物胶束的平均尺寸分布。附图6是实施例5中接枝共聚物胶束pH依赖的尺寸变化。附图7是实施例6中接枝共聚物胶束pH依赖的原酸酯键水解变化。附图8是实施例7中接枝共聚物胶束体外细胞毒性试验。附图9是实施例8中接枝共聚物胶束体外药物释放试验。具体实施方式实施例1聚原酸酯共聚物POEAd-g-COF3的合成方法，通过下述步骤实现：氮气气氛下，向50毫升茄型瓶内加入1.01g(3.28MmoL)4,4’-二亚甲氧基-二-(2-氨基乙氧基-1,3-二氧戊烷)，1.90g(3.28Mmol)2-N-三氟乙酰基-1,3-二-(4’-琥珀酰亚胺丁二酸酯)丙二醇酯，1.5mL三乙胺，10mL无水N,N-二甲基甲酰胺，30℃反应7天后，加入少量二氯甲烷，无水乙醚沉降两次，得到白色固体产物1.87g，产率86.6％。1H NMR(400MHz，CDCl3,δ,ppm):2.55-2.61(m,8H,OOC-CH2-CH2-COO),3.41(s,4H,H2N-CH2),3.55-3.78(m,8H,N-CH2-CH2-O,CH-CH2-O),4.02-4.13(m,8H,O-CH2-CH,NH-CH-CH2-O),4.31-4.47(m,4H,O-CH2-CH2-CH-O),5.82-5.83(d,2H,CH-(O)3),6.47(s,3H,OC-NH)(图1).实施例2侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2,的合成方法，通过下述步骤实现：将1.87g主链聚原酸酯共聚物POEAd-g-COF3用50mL四氢呋喃溶解，加入含有300mL7％碳酸钠水溶液中，磁力搅拌反应6小时后，减压蒸馏除去四氢呋喃，然后用3500Da透析带在带有少量三乙胺水溶液中透析48小时(每六小时换一次透析液)，最后冷冻干燥得到目的聚合物POEAd-g-NH2 1.52g，产率为81.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd‑g‑MPEG，其特征在于，其结构如化学式III所示：式中聚乙二醇单甲醚(MPEG)的数均分子量依次为550，1000，2000；POEAd‑g‑MPEG可分别表示为POEAd‑g‑MPEG550，POEAd‑g‑MPEg1000,POEAd‑g‑MPEG2000；n表示数值20‑200。

【技术特征摘要】
1.一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG，其特征在于，其结构如化学式III所示：式中聚乙二醇单甲醚(MPEG)的数均分子量依次为550，1000，2000；POEAd-g-MPEG可分别表示为POEAd-g-MPEG550，POEAd-g-MPEg1000,POEAd-g-MPEG2000；n表示数值20-200。2.一种如权利要求1所述的pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：将侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2、聚乙二醇单甲醚活性酯、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺准确称量放入干燥的茄型反应瓶中，其投料摩尔比为1：(2-10):(3-12)：(20-40)，然后常温搅拌反应23-24小时后透析三天，其中所用的透析液为0.1％-1％三乙胺水溶液，每5.7-6小时更换一次透析液，最后冷冻干燥得到目的聚合物。3.根据权利要求1、2所述的一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG及其制备方法，其特征在于，所述的侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2，其结构如化学式II所示：式中n表示数值20-200；所述的侧链含氨基的聚原酸酯共聚物POEAd-g-NH2的合成方法，具体步骤如下：将聚原酸酯共聚物POEAd-g-COF3、碱性水溶，准确称量放入圆底反应瓶中，其投料摩尔比为1：(5-20)，搅拌反应0.5-7小时后透析三天，其中采用的透析液为0.1％-1％三乙胺水溶液，每5.8-6小时更换一次透析液，最后冷冻干燥得到目的...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐汝培，闫国卿，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34