具有抗真菌活性的新型微生物产物制造技术

本发明专利技术提供了可以成为有前景的创新药物先导化合物的具有新型母核的化合物、其作为抗真菌剂的用途及其制备方法等。本发明专利技术提供下式所示的化合物，或其药学上可接受的盐，和包含上述的抗真菌剂等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有新型母核的化合物、其作为抗真菌剂的用途及其制备方法等。
技术介绍
近年来，高龄人群的增加、先进医学的发展、晚期癌症患者的免疫缺陷等真菌感染有所增加。这些感染带来严重影响，甚至经常导致死亡。由于现有抗真菌药种类并不多，且其毒性很高，因此对不同于现有药物的新抗真菌剂的母核存在需求。此外，由于抗真菌药的使用导致耐药菌出现的增加，急需对新型药物进行开发。而基于念珠菌的抗真菌剂显示低毒性，但由于其分子量大，与血清的反应性会带来问题。基于唑类的抗真菌剂鉴于其毒性，难以以高浓度施用。因此，对显示与血清低反应性和低毒性的低分子量有效化合物存在强烈需求。目前，在从微生物产物寻求药物产品的种子化合物中，主要收集陆地分离来源并对其进行微生物分离。至今发现的微生物代谢产物包括青霉素(penicillin)和阿霉素(adriamycin)，且发现了多种抗生素和抗癌剂，并将其用作针对感染、癌症等的治疗药物。然而，由于长期的连续探索，从陆地区域获得的微生物代谢产物大多为已知化合物，而用于新型药物候选的次级代谢产物非常难于获得。因此，天然物质药物开发公司的新型药物开发迅速减少。为克服该状况，使用化学库(天然物质和合成化合物)的筛选已在全球范围展开。然而意外的是，未从所述化学库获得有前景的新型药物候选化合物。在这种情势下，获得新型药物候选化合物极为困难。专利技术概述本专利技术所解决的问题本专利技术是鉴于
中的上述状况而进行，且目的是提供可以成为有前景的创新药物先导化合物的具有新型母核的化合物、其作为抗真菌剂的用途及其制备方法等。解决问题的方式鉴于上述在寻求新型药物候选化合物中的现有状况，本专利技术注意到了海洋微生物来源。海洋微生物来源几乎未经利用，具有得到新型次级代谢产物的高可能性。然而，需要有用于收集分离来源的特殊技术，对其培养的技术尚未有效建立。本专利技术对从海洋收集样品的方法、微生物的培养方法和评估方法等实施了深入研究，并在分离用于开发抗真菌剂的有前景的微生物菌株中取得了成功。16S核糖体碱基序列分析揭示了该微生物菌株是链霉菌属(genus Streptomyces)的放线菌(actinomycetes)。此外，本专利技术成功从微生物培养基分离并纯化了显示活性的化合物。所述化合物具有小分子量、与血清的低反应性和强抗真菌作用。此外，结构分析结果是，发现了该化合物具有新型母核，且作为用于新型药物研发的种子化合物具有前景。专利技术人进一步实施了基于这些发现的研究并完成了本专利技术。相应地，本专利技术如下所述：[1]下式所示的化合物：或其药学上可接受的盐。[2]化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物使用氘代甲醇作为测量溶剂测量时显示下列13C-NMR和1H-NMR谱：表1[3]药物或农药，其包含上述[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐。[4]上述[3]的药物或农药，其是抗真菌药。[5]上述[4]的药物或农药，其靶向选自下组的属的真菌：念珠菌(genus Candida)属和曲霉属(genus Aspergillus)。[6]制备上述[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：在包含碳源的培养基中培养登录号为NITE BP-01677的链霉菌属(genus Streptomyces)的细菌或其变体从而在培养基中产生所述化合物或其药学上可接受的盐，并从所述培养物中回收所述化合物或其药学上可接受的盐。[7]登录号为NITE BP-01677的链霉菌属的细菌或其变体。本专利技术还提供下列：[8]用于在哺乳动物中预防或治疗真菌病的方法，其包括将治疗有效量的上述[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐给药至有需要的哺乳动物。[9]防除植物疾病的方法，其包括：用治疗有效量的上述[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐处理对象作物和/或对象作物的种子。[10]上述[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐用于在哺乳动物中预防或治疗真菌病的用途。专利技术效果由于本专利技术的化合物具有小分子量、与血清的低反应性和强抗真菌作用，可将其用作抗真菌剂。此外，由于本专利技术的化合物具有新型母核，因此其在作为种子化合物用于开发新型药物中具有前景。本专利技术还提供本专利技术的化合物的制备方法。附图简述图1显示了本专利技术化合物的NMR分析结果。图2显示了抗真菌药敏感性测试的结果(MIC(μg/mL))，其中KKRM是本专利技术的化合物，MCFG是米卡芬净(Micafungin)、AMPH是两性霉素B(amphotericin B)、5-FC是氟胞嘧啶(flucytosine)、FLCZ是氟康唑(fluconazole)、ITCZ是伊曲康唑(itraconazole)、VRCZ是伏立康唑(Voriconazole)且MCZ是咪康唑(miconazole)。实施方案的说明本专利技术在下文进行详细解释。本专利技术提供通过下式所示的化合物：或其药学上可接受的盐(这些在下文将统称为本专利技术的化合物)。本专利技术的化合物可包含一种以上的异构体如基于不对称碳原子的光学异构体、基于双键的几何异构体等，全部这些异构体及其混合物都涵盖在本专利技术的保护范围中。在上述式中，与双键部分邻接的波浪线意在涵盖下列两种几何异构体。药学上可接受的盐的实例包括：与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，或与有机酸如乙酸、苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。本专利技术的化合物可使用通过本专利技术的专利技术人从鹿儿岛县加计吕麻岛(Kakeroma Island,Kagoshima Prefecture)的海砂分离的链霉菌属细菌(以下也称为本专利技术的细菌)或其变体而产生。该细菌保藏于千叶县木更津市かずさ鎌足2-5-8，独立行政法人制品评价技术基盘机构特许微生物保藏中心(National Institute of Technology and Evaluation(NITE)Patent Microorganisms Depositary,Kazusa-kamatari,Kisarazu,Chiba 2-5-8,Japan)(登录号:NITE P-1677，保藏日期：2013年8月1日)，提交了将NITE P-01677转移至基于布达佩斯条约的保藏的移管请求，该请求于2014年7月30日(移管日期)受理，且该细菌的国际保藏登录号为NITE BP-01677。所述细菌具有灰色的气生菌丝，具有短的螺旋形的孢子链。可溶性色素产生黄色系的色素。背面的颜色为奶油色至淡黄色的色系。成熟的孢子形成孢子团。所述变体是源自本专利技术细菌的菌株，只要能产生本专利技术的化合物，其并不受特定限制。例如，所述变体的16S rRNA基因核苷酸序列与本专利技术细菌的16S rRNA基因核苷酸序列相同(即100％一致)或实质上相同(例如如下文所述的，当通过在变异原性物质的存在下产生突变时等)。所述变体还可显示与本专利技术细菌相似的形态、生理学特征。当用于本专利技术的说明书时，“与本专利技术细菌的16S rRNA基因核苷酸序列实质上相同”的核苷酸序列是指，所比较的核苷酸序列具有99％以上，优选99.1％以上，更优选99.2％以上，进一步优选约99.5％以上的核苷酸序列同一性。核苷酸序列的同一性可通过本身已知的方法确定，且例如使用同源性本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物：或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.29 JP 2013-1787071.下式所示的化合物：或其药学上可接受的盐。2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物使用氘代甲醇作为测量溶剂测量时显示下列13C-NMR和1H-NMR谱：表13.药物或农药，其包含根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3的药物或农药，其是抗真菌药。5.根据权利要求4的药物或农药，其靶向选自下组的属的真菌：念珠菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：石见盛太，加藤幸，松本佳巳，直木秀夫，
申请(专利权)人：株式会社种探索研究所，
类型：发明
国别省市：日本;JP