本发明专利技术提供了一种他司美琼的合成方法，所述的合成方法为：化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)；本发明专利技术路线简单，以4‑乙烯基二氢苯并呋喃为原料，经环氧化、环丙烷化、还原和酰化共4步反应制得目标产物他司美琼(V)，大大提高了反应效率，缩短了反应步骤，简化了操作工序，为他司美琼的合成提供了一条新的途径；同时，本发明专利技术方法适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益；。
【技术实现步骤摘要】
(一)
本专利技术涉及抗失眠药物他司美琼的新合成方法。(二)
技术介绍
本专利技术特别涉及具有显著疗效的抗失眠药物他司美琼的合成，他司美琼的结构式如下：盲人非-24小时睡眠觉醒障碍是一种慢性的昼夜节律(人体生物钟)疾病在盲人中引起睡眠时间问题。非-24发生在完全失眠的人群中，光线不进入他们的眼睛而他们不能使其人体生物钟与24小时阴暗周期同步。有此疾病人们可能难以入睡或保持睡眠，而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息。有非-24人们可能发现他们的睡眠模式逆转——在白天需要睡觉而晚上清醒。2014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz(商品名)，即他司美琼(Tasimelteon)胶囊，褪黑激素(melatonin)MT1和MT2受体激动剂，用于治疗完全失明患者中非-24-小时睡眠觉醒障碍(“非-24”)。在两项临床试验中，他司美琼在若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼在非-24临床反应量表(非-24CRS)与临床总体印象的变化量表(CGI-C)的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼是FDA批准治疗该疾病的第一种药物，已获得FDA孤儿药资格。目前文献报道他司美琼的合成方法主要有以下几种：1.美国专利(US5856529)以2,3-二氢苯并呋喃-4甲醛1为起始原料，经过与丙二酸缩合得到了中间体2，再与L-(+)-樟脑内磺酰胺缩合、环丙烷化、还原和氧化合成关键中间体6，最后通过缩合、还原和乙酰化即得到他司美琼。2.、文献(Elssenstat M A,Bell M R,Dambra T E.J.Med.Chem.,1995,38(16):547～550)和美国专利(US5856529)以3-(2-丙烯氧基)-苯甲酸甲酯1为原料经过多步反应得到中间体二氢苯并呋喃丙烯酰氯2，2与(-)-2,10-樟脑磺内酰胺3缩合得到中间体4，4经过成环、还原、氧化、氨化得到中间体8，8再与丙酰氯进行酰化反应得到他司美琼。3、专利US123389以2,3-二(羟乙基)苯酚作为原料，经过醇羟基的酰化、成盐、环合、消除反应得到4-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃，然后经环丙烷化、水解、氨化、还原、酰化反应得到他司美琼。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的他司美琼的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、收率低、成品质量不稳定、难以规模化工业生产的问题。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种他司美琼的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：(1)化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；(2)惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；(3)化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；(4)化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)。具体的，本专利技术所述他司美琼(V)的合成方法为：(1)有机溶剂A中，化合物(I)在过氧化物、碱性物质A作用下，于-5～40℃(优选0～25℃)下反应5～24h，之后反应液A经后处理，得到化合物(II)；步骤(1)中，所述的化合物(I)与过氧化物、碱性物质A的物质的量之比为1：2～8：3～10，优选1：3～6：5～8；所述的过氧化物选自下列之一：双氧水(30wt％～50wt％水溶液)、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧碳酸钠、过硫酸氢钾；所述的碱性物质A选自下列之一：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；所述的有机溶剂A选自：C1～C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷，优选乙腈；所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为2～6mL/g；所述反应液A的后处理方法可以为：反应结束后，在冰浴条件下向反应液A中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物(直至用碘化钾淀粉试纸检测不变蓝色为止)，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10：1，v：v)，得到化合物(II)。(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯，于25～150℃(优选70～120℃)反应5～12h，之后反应液B经后处理，得到化合物(III)；步骤(2)中，所述的化合物(II)与碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯的物质的量之比为1：3～12：1～3，优选1：4～8：1～2；所述的碱性物质B选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠；所述的有机溶剂B选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为3～10mL/g；所述反应液B的后处理方法可以为：反应结束后，反应液降至室温，加入水(溶解盐)，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤后进行减压浓缩，浓缩物经柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝8：1，v：v)，得到化合物(III)。(3)步骤(2)得到的化合物(III)经催化氢化还原或还原剂还原，得到化合物(IV)；步骤(3)中，所述催化氢化还原的方法具体为：将化合物(III)溶于有机溶剂C中，加入加氢催化剂，通入氢气，在0～80℃(优选20～50℃)、氢气压力2～8MPa(优选4～6MPa)下反应3～24h，之后滤除加氢催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物(IV)；所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳；所述加氢催化剂的质量用量为化合物(III)质量的5％～30％，优选10％～20％；所述还原剂还原的方法具体为：有机溶剂C中，化合物(III)在还原剂体系作用下，于0～35℃(优选5～15℃)反应1～5h，之后反应液C经常规后处理，得到化合物(IV)；所述的还原剂体系选自下列(a)～(c)之一：(a)无水氯化镍与硼氢化物体系：所述无水氯化镍的质量用量为化合物(III)质量的0.5～1.5倍(优选0.7～1倍)，所述化合物(III)与硼氢化物的物质的量之比为1：2～6，优选2～4；所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；(b)雷尼镍与氢氧化钠、硼氢化物体系：所述雷尼镍的质量用量为化合物(III)质量的5％～30％(优选10％～20％)，所述化合物(III)与氢氧化钠、硼氢化物的物质的量之比为1：0.1～0.6：1～6，优选1：0.2～0.4：2～4；所述的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；(c)单一氢化铝锂体系：所述化合物(III)与氢化铝锂的物质的量之比为1：1～4，优选1：2～3；所述催化氢化还原或还原剂还原的方法中，所述的有机溶剂C选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述有机溶剂C的体积用量以化合物(III)的质量计为1～5mL/g。(4)将步骤(3)得到的化合物(IV)溶于有机溶剂D本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种他司美琼的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：(1)化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；(2)惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；(3)化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；(4)化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)；
【技术特征摘要】
1.一种他司美琼的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：(1)化合物(I)经环氧化反应得到化合物(II)；(2)惰性气体保护下，化合物(II)与氰甲基磷酸二乙酯在碱性条件下经环合反应得到化合物(III)；(3)化合物(III)经还原反应得到化合物(IV)；(4)化合物(IV)经丙酰化反应得到他司美琼(V)；2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：(1)有机溶剂A中，化合物(I)在过氧化物、碱性物质A作用下，于-5～40℃下反应5～24h，之后反应液A经后处理，得到化合物(II)；所述的化合物(I)与过氧化物、碱性物质A的物质的量之比为1：2～8：3～10；所述的过氧化物选自下列之一：双氧水、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧碳酸钠、过硫酸氢钾；所述的碱性物质A选自下列之一：碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾；所述的有机溶剂A选自：C1～C6的醇、水、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以化合物(I)的质量计为2～6mL/g。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(2)为：(2)氮气保护下，将步骤(1)得到的化合物(II)溶于有机溶剂B中，加入碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯，于25～150℃反应5～12h，之后反应液B经后处理，得到化合物(III)；所述的化合物(II)与碱性物质B、氰甲基磷酸二乙酯的物质的量之比为1：3～12：1～3；所述的碱性物质B选自下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔戊醇钾、正丁基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、氢化钠、氨基钠；所述的有机溶剂B选自：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B的体积用量以化合物(II)的质量计为3～10mL/g。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的步骤(3)为：(3)步骤(2)得到的化合物(III)经催化氢化还原或还原剂还原，得到化合物(IV)；所述催化氢化还原的方法为：将化合物(III)溶于有机溶剂C中，加入加氢催化剂，通入氢气，在0～80℃、氢气压力2～8MPa下反应3～24h，之后滤除加氢催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到化合物(IV)；所述的加氢催化剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，宓森阳，孙鑫哲，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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