用于区域选择性制备N-Fmoc-多柔比星-14-O-二羧酸单酯的酶促方法技术

本发明专利技术描述起始自N‑Fmoc‑多柔比星、用脂酶和二酰基供体化合物比如二羧酸或酸酐来选择性合成N‑Fmoc‑多柔比星‑14‑O‑二羧酸单酯衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术描述借助酶、用二酰基供体化合物比如二羧酸或酸酐来选择性合成N-Fmoc-多柔比星-14-O-二羧酸单酯衍生物的方法。现有技术起始自N-Fmoc-多柔比星，形成N-Fmoc-多柔比星-14-O-半戊二酸酯作为合成含多柔比星的LHRH类似物的中间体的化学酰化描述于Nagy等人(J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996，93，7269)。在无水DMF中、在DIPEA存在下，将戊二酸酐加至N-Fmoc-多柔比星(得自C3′-NH2-多柔比星)过夜，产生粗制产物，其通过HPLC分析显示～75％的希望半戊二酸酯，18％的未反应N-Fmoc-多柔比星和7％其它杂质，包括4％源自4′-OH-半戊二酸酯。HPLC纯化获得64％收率的半戊二酸酯。N-Fmoc-多柔比星半戊二酸酯的低溶解度已确认为是问题，并且用来解释为何半戊二酸酯通常并不分离而是直接转化为终产物。相应数据公开于Schally,Nagy和Cai提交的US5843903。总的来说，这些结果从实验上得以确认，如参比实验1所示。参比实验1：通过DIPEA催化、用戊二酸酐合成N-Fmoc-多柔比星-O-半戊二酸酯，如Nagy等人(J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996,93,7269)的描述将N-Fmoc-多柔比星(13.46g)，DIPEA(4.54g)和戊二酸酐(8.02g)溶于DMF(128mL)。在室温下搅拌反应混合物7小时。通过HPLC监测反应进程。将反应混合物冷却至15℃，加至662mL乙酸水溶液(w/w＝5％)。过滤产物，用乙酸水溶液(w/w＝5％)(142mL)洗涤，在50℃减压干燥至恒重，提供粗制N-Fmoc-多柔比星-14-O-半戊二酸酯。收率：15.2g(95％)纯度：HPLC：51.8％(杂质分布–参见图1)。分离的粗制半戊二酸酯的HPLC分析显示51.8％N-Fmoc-多柔比星-14-O-半戊二酸酯，1.3％的未反应的N-Fmoc-多柔比星和11.1％的4′-O-,14-O-二半戊二酸酯。虽不出人意料，但不用碱的类似实验几乎不引起转化。参比实验2：用戊二酸酐合成N-Fmoc-多柔比星-O-半戊二酸酯，不加碱将与实施例1中所用相同的反应条件用于不加DIPEA的酰化。反应缓慢，且在过夜搅拌之后64％N-Fmoc-多柔比星保持未反应。因此，未进行后处理。收率：未分离，纯度：n.a.用酶选择性酰化多柔比星衍生物的C14-位置在温和条件下用酶实现结构复杂底物的选择性修饰也有充分记载(Wong等人,Enzymes in Synthetic Organic Chemistry,1st ed.Pergamon:Tarrytown,NY,Oxford,U.K.,1994)。Cotterill等人(Organic Process Research&Development 2005,9,818)报告脂酶用于用一系列(单)羧酸区域选择性酯化N-三氟乙酰基-多柔比星的C14-羟基的用途。另外，还报道了,●必需保护C3′-NH2基团以便区域选择性地酰化C14-OH基团，原因是多柔比星的C3′-NH2部分和C4′-OH基团已知比C14-OH基团更具化学反应性●必需除水以便允许反应完成●酰化(C14-OH相对于C4′-OH)的选择性清楚地取决于反应溶剂●N-三氟乙酰基-多柔比星在反应溶剂中的溶解度是产生克数量的关键前提●发现进行反应的最佳条件是：在58℃、在8小时内、在3:1MTBE/2-丁酮混合物中进行，提供所希望的N-三氟乙酰基-多柔比星戊酸酯，94％收率，其包括4％副产物。这些教导通过参比实验3和4确认。参比实验3显示的是，对于将戊二酸加至N-Fmoc-多柔比星的方法来说脂酶是必需的，否则N-Fmoc-多柔比星仍保持不反应。参比实验4显示的是，保护C3′-NH2基团是必需的，否则希望的多柔比星半戊二酸酯的收率仅为14％(如HPLC分析所测)，而原料多柔比星保留至7％。主要产物(47％)并未从结构上鉴定。参比实验3：用戊二酸合成N-Fmoc-多柔比星-O-半戊二酸酯，不用脂酶将N-Fmoc-多柔比星(50mg)悬浮于MTBE/MEK 3:1(v/v)(10mL)，向其加入戊二酸(82mg)。为反应烧瓶配备滴液漏斗和冷凝器组件，其中漏斗充有分子筛(约10g)。激烈搅拌反应混合物并在回流温度下加热25小时。通过HPLC监测反应进程。未能检测到产物。收率：未分离纯度：产物不可检测(HPLC-参见图2)参比实验4：在脂酶条件下，用戊二酸作为二酰基供体合成多柔比星-O-半戊二酸酯多柔比星-O-半戊二酸酯将多柔比星(50mg)悬浮于MTBE/MEK 3:1(v/v)(10mL)，向其加入来自南极念珠菌B(Candida antarctica B)的脂酶丙烯酸树脂(233mg，10500单元/g树脂)和戊二酸(109mg)。反应烧瓶配有滴液漏斗和冷凝器组件，其中滴液漏斗(但并非压力平衡管)充有分子筛(约10g)。激烈搅拌反应混合物并在回流温度下加热25小时。通过HPLC监测反应进程。仅小于15％的产物(多柔比星-O-半戊二酸酯)以及其它反应产物能经由HPLC检测。因此，未进行后处理。收率：未分离纯度：14.1％(HPLC-参见图3)Michels、Rich、Meckler和Coterrill提交的专利申请(WO03/057896)公开制备多柔比星衍生物的方法，其可以携带N-烷基化的氨基糖或非碱性糖部分，并且其是经由非化学修饰的脂酶在C14-OH基团上酰化的。经描述，宽范围溶剂、非活化和活化的酰基供体以及脂酶可用于所要求保护的方法。方法实施例起始自N-三氟乙酰基-多柔比星或起始自N-alloc-多柔比星，并且使用2种脂酶(PS30和Chirazym L2，C3)来分别酰化为C14-丁酸酯、-戊酸酯和PEP衍生物。为了克服含游离胺的蒽环类抗生素衍生物的低溶解度，建议转化为N-alloc多柔比星，其描述为\在更低极性的适于合成的有机溶剂中高度可溶\。Cotterill等人(Biotech and Bioeng.2008，101，435)报告用脂酶、起始自多柔比星盐酸盐对于未保护的多柔比星-14-O-酯的3步合成。未保护多柔比星的低溶解度被描述为有效合成多柔比星-14-O-酯所待解决的关键问题。所述alloc基团被鉴定为用于合成多柔比星C14酯的修饰剂，原因在于N-alloc多柔比星在各种方法溶剂中的改善的溶解度并且容易除去alloc基团，提供希望的产物。有关区域选择性，将小保护基团比如Boc或alloc引至多柔比星-3′-NH2基团上并未提供防止C4′-OH酰化的足够立体位阻。引入较大保护基团(例如N-Fmoc)被描述为部分地影响相邻C4′-OH的酰化，但是由于N-Fmoc-多柔比星的劣溶解度，其被描述为不实用的途径。由于所选的alloc基团并未提供特异性的C14酯化，经报告通过仔细选择二元溶剂系统来实现选择性。为了最大化N-alloc多柔比星的溶解而选择一种溶剂，并且为了保持催化活性和多柔比星-C14选择性而选择另一种溶剂。概括现有技术来说，已知的是，对于多柔比星的C14-OH酯化需要修饰其C本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式I的N‑Fmoc‑多柔比星‑14‑O‑二羧酸单酯化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R是二羧酸基团：所述方法包括，在从反应混合物有效除水的条件下，在脂酶存在下、在液体有机介质中将N‑Fmoc‑多柔比星(式II)与二酰基供体化合物反应以在C14‑OH基团位置酰化所述N‑Fmoc‑多柔比星。

【技术特征摘要】
2015.01.19 EP 150001321.制备式I的N-Fmoc-多柔比星-14-O-二羧酸单酯化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R是二羧酸基团：所述方法包括，在从反应混合物有效除水的条件下，在脂酶存在下、在液体有机介质中将N-Fmoc-多柔比星(式II)与二酰基供体化合物反应以在C14-OH基团位置酰化所述N-Fmoc-多柔比星。2.权利要求1的方法，其中所述有机介质是(i)有机溶剂，选自由下述组成的组(A)：二氯甲烷，氯仿，四氯甲烷，苯，甲苯，二乙醚，甲基叔丁基醚，二异丙基醚，环戊基甲基醚，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，茴香醚，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮，1,4-二噁烷，吡啶，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯，正戊烷，正己烷，正庚烷，2,2,4-三甲基戊烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，叔丁醇，叔戊醇；(ii)包含组(B)的第一有机溶剂和组(C)的第二有机溶剂的混合物，所述组(B)的第一有机溶剂选自甲基叔丁基醚，甲苯，苯，环戊基甲基醚，乙腈，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基乙基酮，乙酸乙酯，1,4-二噁烷,正己烷，正庚烷，正戊烷，或2,2,4-三甲基戊烷；和所述组(C)的第二有机溶剂选自甲基乙基酮，丙酮，环戊基甲基醚，茴香醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基异丁基酮，N-甲基-2-吡咯烷酮，叔戊醇，叔丁醇，环戊烷或二乙醚；(iii)混合物，包含组(B)的第一有机溶剂，组(C)的第二有机溶剂和组(B)或组(C)的第三有机溶剂；或者(vi)高级次的混合物，包含选自组(A)、(B)或(C)的溶剂。3.权利要求1的方法，其中所述有机介质是选自下述的溶剂系统：a)与MTBE的混合物：a1 MTBE/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a2 MTBE/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a3 MTBE/CPME，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a4 MTBE/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a5 MTBE/THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a6 MTBE/Me-THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a7 MTBE/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a8 MTBE/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a9 MTBE/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a10 MTBE/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a11 MTBE/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6a12 MTBE/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b)与甲苯的混合物：b1甲苯/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b2甲苯/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b3甲苯/CPME，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b4甲苯/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b5甲苯/THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b6甲苯/Me-THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b7甲苯/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b8甲苯/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b9甲苯/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b10甲苯/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b11甲苯/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6b12甲苯/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c)与苯的混合物：c1苯/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c2苯/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c3苯/CPME，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c4苯/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c5苯/THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c6苯/Me-THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c7苯/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c8苯/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c9苯/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c10苯/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c11苯/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6c12苯/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d)与CPME的混合物：d1 CPME/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d2 CPME/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d3 CPME/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d4 CPME/THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d5 CPME/Me-THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d6 CPME/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d7 CPME/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d8 CPME/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d9 CPME/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d10 CPME/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6d11 CPME/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e)与MeCN的混合物：e1 MeCN/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e2 MeCN/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e3 MeCN/CPME，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e4 MeCN/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e5 MeCN/THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e6 MeCN/Me-THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e7 MeCN/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e8 MeCN/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e9 MeCN/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e10 MeCN/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e11 MeCN/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6e12 MeCN/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f)与THF的混合物：f1 THF/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f2 THF/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f3 THF/CPME，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f4 THF/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f5 THF/Me-THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f6 THF/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f7 THF/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f8 THF/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f9 THF/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f10 THF/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6f11 THF/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g)与Me-THF的混合物：g1 Me-THF/MEK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g2 Me-THF/丙酮，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g3 Me-THF/CPME，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g4 Me-THF/茴香醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g5 Me-THF/THF，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g6 Me-THF/MIBK，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g7 Me-THF/NMP，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g8 Me-THF/tAmylOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g9 Me-THF/tBuOH，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g10 Me-THF/环戊烷，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，还更优选1:1至1:3，和最优选比率选自6:1，5:1，4:1，3:1，2:1，1:1，1:2，1:3，1:4，1:5，或1:6g11 Me-THF/二乙醚，其比率(v/v)涵盖的范围是6:1至1:6，优选4:1至1:4...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·舒斯特，M·格拉赫，F·舒赫，
申请(专利权)人：阿特纳赞塔里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE