用于慢性肾病进展预测的生物标记物和方法技术

本发明专利技术的主题是用于鉴定增加的慢性肾病（CKD）进展风险或用于监测慢性肾病疗法的生物标记物和方法，所述方法包括检测NTproBNP、EGF、ApoH、GDF‑15以及白蛋白与肌酸酐的比率中的一者或多者的水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】政府利益本专利技术是在美国政府支持的在由国家卫生研究院资助的DK081943下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。专利
本公开涉及诊断测量领域。背景虽然流行病学研究和临床登记注册已经报道了慢性肾病（CKD）的发病率呈不连续的增长，但很明显，CKD患者是一个复杂(heterogeneous)的群体，其具有不同的诊断、多样化的病因、可变的预后和明显不同的进行性衰退率 (1, 2) (3)。传统上，CKD被认为随时间推移而发生不间断的进行性衰退，其通常具有变化的衰退率，并且甚至连基线肾功能（肾小球滤过率 （GFR））的增加也可能是常见的(4) (5)。多项研究鉴定出了CKD进展或肾功能丧失增加的风险因素，然而也认识到，仅有相对小百分比的患有CKD的个体最终发展成终末期肾病（ESRD）。肾病进展可能遵循线性和非线性轨迹，而仅有少数迅速加速至终末期肾病 (6)。对疾病进展速度或变化的预测是具有挑战性的疾病特征的预测。然而，从那些处于低风险而免于不必要的干预的个体中鉴定出那些处于最高进展风险而可能需要强化标准疗法的个体的能力很可能会是克服肾病临床发展中的现有局限的基石策略。从临床和治疗的角度，对快速进展的患者的早期检测使得能够更密切地监测依从性和疗效，并可指导对标准疗法的强化 (7-9)。从药物开发的角度来看，能够从那些具有更低风险的患者中辨别出具有增大的疾病进展风险的患者，对于提高新型治疗方法的成功率和影响是至关重要的一步。此类患者分层方案将导致在理想的开发时间表内得到具有可接受的安全性的提高的功效。到目前为止，临床肾病学已经饱受缺乏那些鉴定不同的疾病动态变化的具体工具的困扰，这些工具不可避免地将帮助临床决策制定、促进新型治疗方法并且将创新引入到概念证明（PoC）性临床研究的设计中。因此，在临床上迫切需要新型的风险评分、临床预测因子和/或生物标记物以在尽可能早的阶段鉴定出具有增加的CKD疾病进展风险的个体 (11) (12)。在一般人群或初级护理的患者中，对CKD中风险分层的需求特别大，因为大多数CKD患者是在这种背景下被初次鉴定出的，并且大部分从未被转诊到肾病专家。专利技术简述本公开提供了用于鉴定增加的慢性肾病（CKD）进展风险或用于监测慢性肾病疗法的生物标记物和方法。本专利技术的一个方面提供了用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量，所述生物标记物选自GDF-15、EGF、NT-proBNP、ApoH以及白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）；b）将所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量与所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果样品中所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量大于所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述方法包括：a）检测主体的样品中GDF-15的量；b）将所述GDF-15的量与GDF-15的参考量进行比较；以及c）如果样品中所述GDF-15的量大于GDF-15的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述方法包括：a）检测主体的样品中EGF的量；b）将所述EGF的量与EGF的参考量进行比较；以及c）如果样品中所述EGF的量大于EGF的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述方法包括：a）检测主体的样品中NT-proBNP的量；b）将所述NT-proBNP的量与NT-proBNP的参考量进行比较；以及c）如果样品中所述NT-proBNP的量大于NT-proBNP的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述方法包括：a）检测主体的样品中ApoH的量；b）将所述ApoH的量与ApoH的参考量进行比较；以及c）如果样品中所述ApoH的量大于ApoH的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述方法包括：a）检测主体的样品中AUCR的量；b）将所述AUCR的量与AUCR的参考量进行比较；以及c）如果样品中所述AUCR的量大于AUCR的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。本专利技术的另一个方面提供了用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中ApoH和一种或多种另外的生物标记物的量，所述另外的生物标记物选自GDF-15、EGF、NT-proBNP以及白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）；b）将所述ApoH和一种或多种另外的生物标记物的量与ApoH和一种或多种另外的生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中ApoH的量和所述一种或多种另外的生物标记物的量大于所述ApoH和一种或多种另外的生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为NT-proBNP。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和EGF。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和NT-proBNP。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和NT-proBNP。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为NT-proBNP和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15、NT-proBNP和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、NT-proBNP和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15和AUCR。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15和NT-proBNP。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15、NT-proBNP和AUCR。本专利技术的另一个方面提供了用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）和一种或多种另外的生物标记物的量，所述另外的生物标记物选自GDF-15、EGF、NT-proBNP以及ApoH；b）将所述AUCR和一种或多种另外的生物标记物的量与AUCR和一种或多种另外的生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中AUCR的量和所述一种或多种另外的生物标记物的量大于所述AUCR和一种或多种另外的生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15。在一个实施方案中，所述一种或多种另外的生物标记物为EGF。在一个实本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量，所述生物标记物选自GDF‑15、EGF、NT‑proBNP、ApoH以及白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）；b）将所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量与所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中的一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量大于所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.04 EP 13191345.11.用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量，所述生物标记物选自GDF-15、EGF、NT-proBNP、ApoH以及白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）；b）将所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量与所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中的一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的量大于所述一种、两种、三种、四种或五种生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。2.根据权利要求1的方法，其中所述方法包括：a）检测所述主体的样品中GDF-15的量；b）将所述GDF-15的量与GDF-15的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中GDF-15的量大于GDF-15的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。3.根据权利要求1或2的方法，其中所述方法包括：a）检测所述主体的样品中EGF的量；b）将所述EGF的量与EGF的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中EGF的量大于EGF的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法包括：a）检测所述主体的样品中NT-proBNP的量；b）将所述NT-proBNP的量与NT-proBNP的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中NT-proBNP的量大于NT-proBNP的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法包括：a）检测所述主体的样品中ApoH的量；b）将所述ApoH的量与ApoH的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中ApoH的量大于ApoH的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法包括：a）检测所述主体的样品中AUCR的量；b）将所述AUCR的量与AUCR的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中AUCR的量大于AUCR的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。7.用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中ApoH和一种或多种另外的生物标记物的量，所述另外的生物标记物选自GDF-15、EGF、NT-proBNP以及白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）；b）将所述ApoH和所述一种或多种另外的生物标记物的量与ApoH和所述一种或多种另外的生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中ApoH的量和一种或多种另外的生物标记物的量大于所述ApoH和所述一种或多种另外的生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。8.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15。9.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF。10.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为NT-proBNP。11.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为AUCR。12.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和EGF。13.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和NT-proBNP。14.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和AUCR。15.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和NT-proBNP。16.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和AUCR。17.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为NT-proBNP和AUCR。18.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和AUCR。19.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15、NT-proBNP和AUCR。20.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、NT-proBNP和AUCR。21.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15和AUCR。22.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15和NT-proBNP。23.根据权利要求7的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15、NT-proBNP和AUCR。24.用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：a）检测所述主体的样品中白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）和一种或多种另外的生物标记物的量，所述另外的生物标记物选自GDF-15、EGF、NT-proBNP以及ApoH；b）将所述AUCR和所述一种或多种另外的生物标记物的量与AUCR和所述一种或多种另外的生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中AUCR的量和一种或多种另外的生物标记物的量大于所述AUCR和所述一种或多种另外的生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。25.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15。26.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF。27.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为NT-proBNP。28.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为ApoH。29.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和EGF。30.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和NT-proBNP。31.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15和ApoH。32.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和NT-proBNP。33.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和ApoH。34.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为NT-proBNP和ApoH。35.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF和ApoH。36.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15、NT-proBNP和ApoH。37.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、NT-proBNP和ApoH。38.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15和ApoH。39.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15和NT-proBNP。40.根据权利要求24的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF、GDF-15、NT-proBNP和ApoH。41.用于鉴定患有慢性肾病的主体为具有增加的疾病进展风险的方法，所述方法包括：检测所述主体的样品中NT-proBNP和一种或多种另外的生物标记物的量，所述另外的生物标记物选自GDF-15、EGF、白蛋白与肌酸酐的比率（AUCR）以及ApoH；b）将所述NT-proBNP和所述一种或多种另外的生物标记物的量与NT-proBNP和所述一种或多种另外的生物标记物的参考量进行比较；以及c）如果所述样品中NT-proBNP的量和一种或多种另外的生物标记物的量大于所述NT-proBNP和所述一种或多种另外的生物标记物的参考量，则将所述主体鉴定为具有增加的疾病进展风险。42.根据权利要求41的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为GDF-15。43.根据权利要求41的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为EGF。44.根据权利要求41的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为AUCR。45.根据权利要求41的方法，其中所述一种或多种另外的生物标记物为ApoH。46.根据权利要求41的方法，其中所述一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：M博达迪拉，L巴迪，G杜沙托阮，L埃西欧瓦，H兰根，MC芒诺内，T辛德勒，M捷尔，I富门蒂尼，GC杜兰帕歇科，C索利耶，M克雷茨勒，V奈尔，W居，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US