作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途制造技术

提供了用于治疗或预防病毒性感染、特别是病毒性流感的结构通式(I)的化合物。还描述了其药物制剂以及其制备方法。通过抑制还称为病毒唾液酸酶的病毒神经氨酸酶来实现治疗效果。将这些神经氨酸酶归类为病毒酶的GH34族。

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请要求2009年7月15日提交的题目为“神经氨酸酶抑制剂：用于治疗流感的组合物和方法”的第61/213,786号美国临时专利申请的权益，其以其整体内容通过引用并入本文。
本申请涉及用于治疗或预防病毒性感染的治疗学、它们的用途以及方法。特别地，本专利技术涉及用于治疗诸如流感的病毒性感染的化合物、组合物、治疗以及方法。背景流感病毒的感染和侵袭需要宿主细胞表面上中介性的唾液酸残留物。可交换使用唾液酸和神经氨酸。类似地，可交换使用唾液酸酶和神经氨酸酶。通过病毒与这些唾液酸(带电荷，9-碳糖类)经由病毒的血凝素蛋白的结合而发生病毒与宿主细胞的初始连接。一旦在细胞内部，病毒就通过利用宿主细胞机制而复制。然而，为了保持最佳的感染性，病毒演化为从宿主细胞表面切断唾液酸的神经氨酸酶以帮助病毒逃脱宿主细胞从而感染其它细胞。不能从宿主细胞表面切断唾液酸导致病毒通过与宿主细胞连接而保留。神经氨酸酶的GH33族包括除了病毒酶(GH34族)之外的所有唾液酸酶。GH33族和GH34族在结构和序列上不同(对于族分类的背景，参见Cantarel BL.等人(2009)；以及Henrissat B和Davies GJ(1997))。先前的工作表明2,3-二氟唾液酸为GH33神经氨酸酶的有效抑制剂并且GH33神经氨酸酶通过共价中间体而继续(参见例如，Watts,A.等人(2003)；Amaya,M.F.等人(2004)；Watts,A.G.和Withers,S.G.(2004)；Watts,A.G.等人(2006)；Newstead,S.等人(2008)；Damager,I.等人(2008)；以及Buchini,S.等人(2008))。文献中报道的GH34唾液酸酶(即病毒性唾液酸酶)的最可能的机制是涉及离子对中间体的机制(von Itzstein M.(2007))。已知许多化合物抑制神经氨酸酶。一些公知的神经氨酸酶抑制剂为包含唾液酸类似物的烯烃(例如：那尼纳米韦CAS编号203120-17-6；奥司他韦(特敏福)CAS编号204255-11-8；以及扎那米韦(瑞乐沙)CAS编号139110-80-8；还参见US5,360,817；以及Ikeda等人Bioorganic&Medicinal Chemistry(生物有机化学和药物化学)(2006)14:7893-7897)。已经证明具有(反应性)氟化物离去基团的氟化的糖衍生物是一系列“保留”糖苷酶的抑制剂并且通过形成特别稳定的糖基酶中间体而发挥作用(例如，Hagiwara等人(1994)；以及Buchini等人(2008))。这些试剂对它们的靶标酶是非常特异性的，并已经证明是高度生物有效的并且甚至能够穿过血脑屏障。这类抑制剂在它们的作用方面是机制性的(mechanism-based)，使病毒耐药性的发展变得困难，由此降低抑制作用的病毒酶中的任何突变必然降低所述酶对天然底物，即唾液酸的功效，由此不太可能是耐药性的。概述本专利技术部分基于具有调节神经氨酸酶的本文描述的共价中间体的化合物的偶然发现。具体地，本文识别的化合物表现出抑制神经氨酸酶，这可用于治疗或预防病毒性感染。特别地，治疗或预防流感。本文描述的化合物可用于体内或体外研究用途(即非临床)以研究神经氨酸酶抑制的机制。此外，可单独地或以体内或体外研究用试剂盒的一部分的形式使用这些化合物以研究使用重组蛋白、病毒菌株、培养基中保持的细胞和/或动物模型的神经氨酸酶抑制。或者，可将本文描述的化合物与商业包装和/或使用说明结合。本专利技术还部分基于本文描述的化合物还可用于为研究和治疗用途而体内或体外调节神经氨酸酶活性的发现。可以有效量来使用化合物从而可调节神经氨酸酶活性。神经氨酸酶可为病毒性的。神经氨酸酶可为流感神经氨酸酶。特别地，化合物可用于抑制神经氨酸酶活性。可在用于病毒性感染研究的体内或体外模型中使用化合物调节活性。例如，流感感染。此外，化合物调节活性可用于治疗或预防病毒性感染。所述病毒性感染可为流感。此外，本专利技术部分基于3-氟-唾液酸化合物可为GH34唾液酸酶抑制剂的理解，条件是除了本文描述的合适的立体化学之外，化合物在碳2位置(通式I中的Z位置)具有充分的离去基团。本文识别的化合物表现出神经氨酸酶的抑制，这可用于治疗或预防病毒性感染。特别地，治疗或预防流感。根据一个实施方案，提供了具有通式I结构的化合物：其中T为C(O)NH2、COOH或COOR1，其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；Z为F、Cl、Br或OSO2R2，其中R2为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；A选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR3、NO2、SO2R3、SR3和COR3，其中R3为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；D可选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2、SO2R4、SR4和COR4，条件是A和D可能不都是H，并且其中R4可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；A和D任选地共同形成氧基；X可选自N3、NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5、NR5R6和NHC(NH)N(R5)R6，其中R5和R6可独立地为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基；E可选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7和N(R7)(R8)，其中R7和R8可独立地为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；Q可选自CH2OH、CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、其中R9、R10和R11可独立地为CH3或CH2CH3，并且各个J和G可独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，其中R12可为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及M可为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及L可为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，其中R13可为C本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物：其中T为C(O)NH2、COOH或COOR1，其中R1为C1‑20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；Z为F、Cl、Br或OSO2R2，其中R2为C1‑20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；A选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR3、NO2、SO2R3、SR3和COR3，其中R3为C1‑20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；D选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2、SO2R4、SR4和COR4，条件是A和D不都是H，以及其中R4为C1‑20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；A和D任选地共同形成氧基；X选自NH2、NHR5、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5、NR5R6、NHC(NR6)NR5和NHC(NH)N(R5)R6，其中R5和R6独立地为C6H5、CH2C6H5或C1‑8烃基；E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7和N(R7)(R8)，其中R7和R8独立地为C1‑20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；Q选自CH2OH、CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、其中R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，其中R13为C1‑20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。...

【技术特征摘要】
2009.07.15 US 61/213,7861.通式I的化合物：其中T为C(O)NH2、COOH或COOR1，其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；Z为F、Cl、Br或OSO2R2，其中R2为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；A选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR3、NO2、SO2R3、SR3和COR3，其中R3为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；D选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2、SO2R4、SR4和COR4，条件是A和D不都是H，以及其中R4为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；A和D任选地共同形成氧基；X选自NH2、NHR5、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5、NR5R6、NHC(NR6)NR5和NHC(NH)N(R5)R6，其中R5和R6独立地为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基；E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7和N(R7)(R8)，其中R7和R8独立地为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；Q选自CH2OH、CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、其中R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。2.通式I的化合物：其中T为C(O)NH2、COOH或COOR1，其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；Z为F或Cl；A为F或Cl；D为H；X选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH2CH2CH2CH3和NHC(NH)NH2；E为NH2或NHC(O)CH3；Q选自：其中各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，M为H、OH、OAc；以及L为H、OH、OAc。3.如权利要求1所述的化合物，其中T为COOH或COOR1，其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。4.如权利要求1或3所述的化合物，其中T为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。5.如权利要求1、3至4中任一权利要求所述的化合物，其中A选自F、Cl、Br、OH、CN和NO2。6.如权利要求1、3至5中任一权利要求所述的化合物，其中A选自F、Cl和OR3，其中R3为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。7.如权利要求1、3至6中任一权利要求所述的化合物，其中A为F或Cl。8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中A为F。9.如权利要求1、3至8中任一权利要求所述的化合物，其中D选自H、F、Cl、Br、OH、CN和NO2，条件是A和D不都是H。10.如权利要求1、3至9中任一权利要求所述的化合物，其中D选自H、F和Cl，条件是A和D不都是...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·威瑟斯，安德鲁·格雷厄姆·沃茨，金珍孝，汤姆·温尼克斯，
申请(专利权)人：不列颠哥伦比亚大学，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA