截短侧耳素-甲硝唑杂合药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种截短侧耳素‑甲硝唑杂合药物及其制备方法，该方法首先以截短侧耳素和丁二酸酐为原料，以1:0.26‑0.46的重量比在乙醇和三乙胺存在的条件下仅通过一步酯化反应合成出了截短侧耳素衍生物中间体，该衍生物中间体与甲硝唑以1:0.38‑0.42的重量比进行一步酯化反应得到粗品，粗品经柱层析分离即可得到截短侧耳素‑甲硝唑杂合抗结核药物。本发明专利技术操作简单、污染小、成本低、原材料易于取得、收率高、适合企业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于合成医药
，具体涉及一种截短侧耳素-甲硝唑杂合药物及其制备方法。
技术介绍
截短侧耳素是由侧耳菌产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的前体。尽管截短侧耳素有一定的抗菌活性，但由于其在水中微溶和体内吸收率较低，很难开发为有效的抗菌药物。因此，自截短侧耳素发现以来，研究人员一直对其进行构效关系研究和结构修饰，尝试引入各种极性基团以期找到抗菌活性高、水溶性较好和生物利用度较高的截短侧耳素类衍生物。早在上世纪70年代，Franz和Michel等分别通过对截短侧耳素产生菌Clitoilus passeckerianus和Clitopilus pseudo pinsitus的发酵条件研究发现：在不同发酵条件下，培养物中除了截短侧耳素外，还分离出侧链含有双键的长链烷基(化合物9-12)和糖苷结构的衍生物(化合物13)，并发现这些衍生物的生物活性要比截短侧耳素高。这一发现在当时启发了人们通过对侧链上的R进行化学修饰寻找活性更高的衍生物。甲硝唑主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素(TAT)联用，还
可用于口腔厌氧菌感染。甲硝唑结构式如下：根据“鸡尾酒疗法”将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的“多靶点”药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。通过化学合成的方法将不同配体分子的药效团连接起来以形成多靶点药物，是目前多靶点药物设计的主要方法，由于两个药效团分子缺少共性，所以在体内可各自保留原来分子的全部或部分结构特征；而对于连接基团则可根据设计的需要选择在体内发生或不发生裂解的基团。可裂解的连接基团大多数含酯基，在血液中可被血浆酯酶水解，两个药效团分子由此断裂成两个独立的药物，然后分别作用于各自的靶点而发挥作用。根据此发现，筛选出了一种目标化合物(甲硝唑)对侧链上的R修饰后得到两种杂合抗生素。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种截短侧耳素-甲硝唑杂合药物及其制备方法，该制备方法无任何催化剂加入、产品收率高、原材料易于取得，适合企业推广生产。本专利技术的技术方案如下：截短侧耳素-甲硝唑杂合药物，分子式为C31H43N3O10，其分子结构如下：上述截短侧耳素-甲硝唑杂合药物的制备方法，包括以下步骤：a)向反应器中加入重量比为1:0.26-0.46的截短侧耳素和丁二酸酐，再加入一定量乙醇
和三乙胺，混合均匀得溶液，将溶液加热至40-70℃反应2-10h后转入分液漏斗中，加入碱水进行萃取，下层萃取液经洗涤、干燥后得截短侧耳素衍生物中间体；b)向反应器中加入重量比为1:0.38-0.42的截短侧耳素衍生物中间体、甲硝唑，再加入一定量四氢呋喃混合均匀，混合溶液在24-30℃下搅拌反应2-4h后减压过滤，将滤液减压蒸干得截短侧耳素-甲硝唑粗品；c)将截短侧耳素-甲硝唑粗品进行柱层析分离得截短侧耳素-甲硝唑纯品。步骤a)中每mol截短侧耳素加入1.5-2L的乙醇和0.15-0.2L的三乙胺，下层萃取液依次用乙醚、饱和食盐水洗涤后减压蒸干。步骤b)中每mol截短侧耳素衍生物中间体加入2-3L的四氢呋喃。步骤c)中柱层析分离操作的色谱柱条件为：吸附剂为硅胶，展开剂为摩尔比40：1的二氯甲烷和甲醇溶剂。本专利技术的有益效果为：(1)以截短侧耳素和丁二酸酐为原料，仅通过一步酯化反应合成截短侧耳素衍生物中间体，不加入任何催化剂；(2)截短侧耳素衍生物中间体与甲硝唑通过一步酯化反应合成杂合抗生素分子；(3)本专利技术方法简单、污染小、原材料易于获得、成本低、收率高。(4)本专利技术采用计算机辅助药物分子设计，通过打分函数，筛选出新的杂合抗生素化合物，获取药效较好、安全可靠的截短侧耳素-甲硝唑杂合抗生素分子。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的截短侧耳素-甲硝唑的红外光谱图；图2为本专利技术实施例1制备的截短侧耳素-甲硝唑1H核磁共振谱图。具体实施方式为使本领域普通技术人员充分理解本专利技术的技术方案和有益效果，下面结合附图及具体实施例进行进一步说明。本专利技术制备截短侧耳素-甲硝唑杂合药物的反应原理如下：实施例1在100ml三口烧瓶上依次安装温度计、回流冷凝管，向三口烧瓶中加入截短侧耳素3.78g(0.01mol)、丁二酸酐1g(0.01mol)、甲苯15mL和三乙胺1.5mL，加入磁力搅拌子塞上玻璃塞后将其置于集热式恒温加热磁力搅拌器上水浴加热至40℃，2小时后停止反应。将反应后的溶液转入分液漏斗中，加入50mL碱水洗涤进行萃取分层，下层溶液先用50mL乙醚洗，接着用饱和食盐水洗，最后将洗涤后的下层溶液置于减压旋转蒸发器上减压蒸干乙醚，在60℃烘干得到截短侧耳素衍生物中间体5.2g。取4.8g截短侧耳素衍生物中间体，将其与1.8g(0.01mol)甲硝唑和20mL四氢呋喃混合均匀，24℃下搅拌反应2h后减压过滤，将滤液置于减压旋转蒸发器上减压蒸干四氢呋喃得截短侧耳素-甲硝唑粗品4.7g。将截短侧耳素-甲硝唑粗品进行柱分离得截短侧耳素-甲硝唑纯品3.8g。柱层析分离操作的色谱柱条件为：吸附剂为硅胶，展开剂为40：1(摩尔比)的二氯甲烷和甲醇溶剂。实施例2在100ml三口烧瓶上依次安装温度计、回流冷凝管，向三口烧瓶中加入截短侧耳素3.78g(0.01mol)、丁二酸酐1.7g、甲苯20mL和三乙胺2.0mL，加入磁力搅拌子塞上玻璃塞后将其置于集热式恒温加热磁力搅拌器上水浴加热至70℃，10小时后停止反应。将反应后的溶液转入分液漏斗中，加入碱水洗涤进行萃取分层，下层溶液先用乙醚洗，接着用饱和食盐水洗，最后将洗涤后的下层溶液置于减压旋转蒸发器上减压蒸干乙醚，在60℃烘干得到截短侧耳素衍生物中间体5.26g。取4.8g截短侧耳素衍生物中间体，将其与2.0g甲硝唑和30mL四氢呋喃混合均匀，30℃下搅拌反应4h后减压过滤，将滤液置于减压旋转蒸发器上减压蒸干四氢呋喃得截短侧耳素-甲硝唑粗品4.82g。将截短侧耳素-甲硝唑粗品进行柱分离得截短侧耳素-甲硝唑纯品4.0g。柱层析分离操作的色谱柱条件为：吸附剂为硅胶，展开剂为(摩尔比)40：1的二氯甲烷和甲醇溶剂。实施例3在100ml三口烧瓶上依次安装温度计、回流冷凝管，向三口烧瓶中加入截短侧耳素3.78g(0.01mol)、丁二酸酐1.36g、甲苯17.5mL和三乙胺1.75mL，加入磁力搅拌子塞上玻璃塞后将其置于集热式恒温加热磁力搅拌器上水浴加热至45℃，6小时后停止反应。将反应后的溶液转入分液漏斗中，加入碱水洗涤进行萃取分层，下层溶液先用乙醚洗，接着用饱和食盐水洗，最后将洗涤后的下层溶液置于减压旋转蒸发器上减压蒸干乙醚，在60℃烘干得到截短侧耳素衍生物中间体5.4g。取4.8g截短侧耳素衍生物中间体，将其与1.9g甲硝唑和25mL四氢呋喃混合均匀，27℃下搅拌反应3h后减压过滤，将滤液置于减压旋转蒸发器上减压蒸干四氢呋喃得截短侧耳素-甲硝唑粗品5.1g。将截短侧耳素-甲硝唑粗品进行柱分离得截短侧耳素-甲硝唑纯品4.19g。柱层析分离操作的色谱柱条件为：吸附剂为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种截短侧耳素‑甲硝唑杂合药物，分子式为C31H43N3O10，其特征在于其分子结构为：

【技术特征摘要】
1.一种截短侧耳素-甲硝唑杂合药物，分子式为C31H43N3O10，其特征在于其分子结构为：2.权利要求1所述的截短侧耳素-甲硝唑杂合药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)向反应器中加入重量比为1:0.26-0.46的截短侧耳素和丁二酸酐，再加入一定量乙醇和三乙胺，混合均匀得溶液，将溶液加热至40-70℃反应2-10h后转入分液漏斗中，加入碱水进行萃取，下层萃取液经洗涤、干燥后得截短侧耳素衍生物中间体；b)向反应器中加入重量比为1:0.38-0.42的截短侧耳素衍生物中间体、甲硝唑，再加入一定量四氢呋喃混合均匀，混合溶液在24-30℃下搅拌反应2-4h后减压过滤，将滤液减压蒸干得截...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝宏，彭薇，张俊，吴云龙，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42