本发明专利技术涉及用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的组合。本文也提供用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的一种以上组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求美国临时申请序列No.61/911,086(2013年12月3日提交)和62/061,368(2014年10月8日提交)的优先权，所述美国临时申请各自以引用的方式整体并入本文。背景组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)酶代表淋巴瘤中有吸引力的治疗靶标，但不幸的是，非选择性HDAC抑制剂已在患者中导致剂量限制性毒性。免疫调节(IMiD)类别的药物，包括来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)，在多种淋巴瘤模型中展现抗淋巴瘤性质，并且已在淋巴瘤患者中显示临床活性。归因于以上疗法的剂量限制性毒性，本领域中对用于治疗淋巴瘤的更有效以及更小毒性组合物和方法存在持续需要。为满足这些需要，本文提供用于治疗淋巴瘤的包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的药物组合和方法。本专利技术的组合和方法被良好耐受，并且不展现先前疗法的剂量限制性毒性。专利技术概述本文提供用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的药物组合。本文也提供用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的方法。在一些实施方案中，提供用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的包
含组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物(IMiD)的组合。举例来说，本专利技术的一实施方案提供一种用于治疗淋巴瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一实施方案提供一种用于治疗淋巴瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐，其中所述组合在以下剂量下施用：当单独施用一种或两种化合物时将不有效，但所述量在组合的情况下有效。在其它实施方案中提供用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包含组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂和免疫调节药物(IMiD)的组合。举例来说，本专利技术的一实施方案提供一种用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐的药物组合。在特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中，环B是芳基或杂芳基；R1是芳基或杂芳基，其各自可任选被OH、卤基或C1-6-烷基取代；并且R是H或C1-6-烷基。在优选实施方案中，式I化合物是：或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，式I化合物是：或其药学上可接受的盐。在其它特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中，Rx和Ry连同各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；各RA独立地是C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或–NH2；并且m是0、1或2。在优选实施方案中，式II化合物是：或其药学上可接受的盐。在其它优选实施方案中，式II化合物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的一些实施方案中，免疫调节药物是式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是CH2或C＝O；并
且R2是H或C1-6-烷基。在优选实施方案中，式III化合物是：或其药学上可接受的盐。在其它优选实施方案中，式III化合物是：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，HDAC抑制剂和免疫调节药物与药学上可接受的载体一起施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂和免疫调节药物以单独剂型施用。在其它实施方案中，HDAC抑制剂和免疫调节药物以单一剂型施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂和免疫调节药物在不同时间施用。在其它实施方案中，HDAC抑制剂和免疫调节药物在大致上相同时间施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂和IMiD的组合在治疗有需要的受试者方面实现协同作用。在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式
I化合物：或其药学上可接受的盐，其中，环B是芳基或杂芳基；R1是芳基或杂芳基，其各自可任选被OH、卤基或C1-6-烷基取代；并且R是H或C1-6-烷基；并且免疫调节药物是式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是CH2或C＝O；并且R2是H或C1-6-烷基。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的一些实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中，Rx和Ry连同各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；各RA独立地是C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或–NH2；并且m是0、1或2；并且免疫调节药物是式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是CH2或C＝O；并且R2是H或C1-6-烷基。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。在组合和/或方法的特定实施方案中，HDAC6特异性抑制剂是：或其药学上可接受的盐；并且免疫调节药物是：或其药学上可接受的盐。本专利技术的一实施方案包括一种用于通过施用包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的组合来降低细胞周期进展的方法。本专利技术的另一实施方案包括一种用于通过施用包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的组合来增加细胞凋亡的方法。本专利技术的另一实施方案包括一种用于通过施用包含HDAC抑制剂和免疫调节药物的组合来遏制癌症中转录调控子的方法。其它目标、特征和优势将根据以下详细描述而变得显而易知。详细描述和特定实施例仅为了说明而给出，因为在本专利技术的精神和范围内的各种变化和修改将根据这个详细描述而变得为本领域技术人员显而易知。此外，实施例说明本专利技术的原理。附图简述图1A-F显示在用HDAC6抑制剂和IMiD处理Mino套膜细胞淋巴瘤(MCL)细胞之后的FA/CI协同图。图1A显示在用化合物A和来那度胺(顶部)或泊马度胺(底部)处理Mino MCL细胞之后的FA/CI协同图。图1B显示在用化合物B和来那度胺(顶部)或泊马度胺(底部)处理Mino MCL细胞之后的FA/本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗淋巴瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.03 US 61/911,086;2014.10.08 US 62/061,3681.一种用于治疗淋巴瘤的药物组合，其包含治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的组合，其中所述HDAC6特异性抑制剂是式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中，环B是芳基或杂芳基；R1是芳基或杂芳基，其各自可任选被OH、卤基或C1-6-烷基取代；并且R是H或C1-6-烷基。3.如权利要求2所述的组合，其中所述式I化合物是：或其药学上可接受的盐。4.如权利要求2所述的组合，其中所述式I化合物是：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的组合，其中所述HDAC6特异性抑制剂是式II化合物：或其药学上可接受的盐，其中，Rx和Ry连同各自所连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；各RA独立地是C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤基、OH、-NO2、-CN或–NH2；并且m是0或1。6.如权利要求5所述的组合，其中所述式II化合物是：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求5所述的组合，其中所述式II化合物是：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的组合，其中所述免疫调节药物是式III化合物：或其药学上可接受的盐，其中，X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是CH2或C＝O；并且R2是H或C1-6-烷基。9.如权利要求8所述的组合，其中所述式III化合物是：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求8所述的组合，其中所述式III化合物是：或其药学上可接受的盐。11.一种用于治疗有需要的受试者的淋巴瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)特异性抑制剂或其药学上可接受的盐以及免疫调节药物(IMiD)或其药学上可接受的盐的药物组合。12.如权利要求11所述的方法，其中所述HDAC6特异性抑制剂是式I化合物：或...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·N·夸耶尔，S·S·琼斯，
申请(专利权)人：埃斯泰隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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