纯化式(1)的化合物的方法，其包含以下步骤：a)添加酸至式1化合物(包括它们的盐)的水溶液，以便获得pH≤3，由此获得浆料；和b)过滤所述浆料和用包含水的液体至少一次洗涤获得的沉淀；和c)将步骤b)获得的沉淀溶解在水中以获得水溶液；和d)将步骤c)获得的溶液过滤经过具有150‑500范围分子量截留的纳滤膜，和其中任选地，在步骤c)和步骤d)之间，水溶液的pH调节为所述纳滤膜的制造商指定的pH范围内的pH值。还公开了制备式1的纯化化合物的钆络合物的方法。该钆络合物可用于制造作为磁共振成像造影剂的药用组合物。 (1)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用纳滤技术制备和纯化1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的方法，包括它们的盐和水合物。获得的DOTA为高度纯化的和因此适合用于制备用于磁共振成像的造影剂。因此，本专利技术还涉及获得它们的金属离子络合物的方法和获得包含DOTA的金属离子络合物的药用组合物的方法。
技术介绍
磁共振成像(MRI)是强大的非侵入性技术，用于产生身体内组织的二维或三维解剖图像。常规MRI使用质子1H作为它的信号源，质子在组织中高度丰富且具有全部生物学相关原子核的最高灵敏度。造影产生于信号衰减的方式而且是由两个组织区域得到的信号之间的差异，对比度使得在图像中可能有内部结构的区别。质子释放它们从射频脉冲吸收的能量，由此减少横向磁化并导致信号衰减的路线称为驰豫。在MRI中，两个独立的弛豫过程同时发生：自旋晶格或纵向弛豫，其特征在于时间常数T1，和自旋-自旋或横向弛豫，其特征在于时间常数T2。通常，当使用适合的T1-或T2-加权顺序时，两个组织之间的天然对比度足以产生诊断可用的图像。然而，有些条件不会引起受影响组织的弛豫时间的特定足够变化，但造影剂则用来局部改变患病组织的弛豫时间，改善图像造影。大多数造影剂通过缩短水质子在目标组织中的弛豫时间来工作。T1造影剂基于顺磁性金属离子螯合物，其使得组织在T1-加权图像中显得更亮(阳性造影)。T2造影剂通常为超顺磁氧化铁纳米颗粒，其在T2-加权图像中产生暗点(阴性造影)。T1造影剂使用最广泛，且这些的大多数基于钆离子(Gd3+)的螯合物。作为有效的T1造影剂，钆(III)螯合物必须显著增强在水中的质子驰豫速率。钆是镧系中的第七元素，和如其它镧系元素，其最常见于+3氧化态，对应于电子排布[Xe]4f7。这是指Gd3+具有七个不成对电子，使其是高度顺磁性的，即Gd(III)离子具有大的永久磁矩(由于电子自旋角动量)，但是不存在外部磁场时，这些随机取向。由于它的大尺寸，Gd(III)离子通常在它的络合物中具有九个配位数。作为自由离子，钆对于组织有很大毒性，但当作为螯合化合物给予时通常认为是安全的。毒性水平取决于螯合剂的强度，螯合剂又名配体、螯合剂或掩蔽剂。通常，这些配体为有机化合物，其与单中心金属离子(在这种情况下，钆离子)形成两个或更多个单独的配位键，使单中心金属离子失活和因此减少或消除它在组织中的毒性效应。多氨基多羧酸化合物是所选类型的配体，因为它们与Gd(III)离子形成特别稳定的络合物，这可通过若干理由解释。这些化合物可为线型(例如三胺五乙酸或二亚乙基三胺五乙酸，还称为DTPA)或大环(例如1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，DOTA)。DOTA在MRI造影剂钆特酸甲葡胺([Gd(DOTA)(H2O)](甲葡胺))的合成中用作配体。已经提出用于DOTA制备的若干合成路线，即Stetter，Hermann；Wolfram Frank(1976)-“Complex Formation with Tetraazacycloalkane-N,N',N'',N'''：-tetraacetic Acids as a Function of Ring Size（利用四氮杂环烷烃-N,N',N'',N'';-四乙酸作为环尺寸官能团的络合物形成）”. Angewandte Chemie International Edition in English 15 (11): 686)，R. Delgado & J.J. Fraústo da Silva - Talanta, Vol. 29，pp. 815-822, Issue 10, 1982，和J.F. Desreux - Inorg. Chem. 1980, 19, pp. 1319-1324。DOTA的制备首先在1976年由Stetter和Frank(以上完整参考文献)报导，经过1,4,7,10-四氮杂环十二烷与氯乙酸在含水碱介质中反应以获得DOTA，其中得到的无机盐通过离子交换柱Dowex 2x8处理分离和纯化。在文献中最广泛报导的方法以Delgado等人(以上完整参考文献)为代表，其中轮环藤宁与氯乙酸在含水碱性条件下(pH=~10)反应以形成DOTA，其通过用盐酸将经冷却的DOTA溶液酸化至pH2并将其放置在冰箱中过夜来结晶。Desreux(以上完整参考文献)还报导了类似的程序，但是指定的氢氧化钠作为使用的碱，反应温度80℃，和陈述了在酸化时从pH 2.5的溶液中沉淀出DOTA。E. Clarke和A. Martel(1991)-Inorganica Chimica Acta，190，pp27-36，描述了在受控pH 11.2-11.3下环状四胺配体的烷基化，得到的产品通过用离子交换柱回收为铵盐，然后在pH 11.5和真空浓缩下用钾阳离子溶液处理。得到的配体然后添加HCl再质子化，和通过从热水中重结晶分离。获得的DOTA为与KCl的1/1.1摩尔/摩尔的混合物。WO 9905128公开了通过两步烷基化制备DOTA化合物的方法，其中烷基化剂优选地为溴乙酸，但也包括氯乙酸，在碱性pH下具有过量所述烷基化剂的水溶液中，然后水解和用离子交换树脂纯化，和利用任选的重结晶步骤，以便获得高度纯化的DOTA化合物。特别地，WO 9905128公开了制备DOTA的多步方法，其从以下步骤开始：a)2a, 4a, 6a, 8a-十氢四氮杂环戊二烯并苊烯水溶液中和碱性pH下与酸的烷基化反应，后接b)与不同的烷基化剂的第二烷基化反应，和c)任意酯基的水解，和其中用于步骤a）的第一烷基化剂的量在2-2.3摩尔反应物/摩尔底物之间变化，且在步骤b)中，在2-3摩尔之间变化，和反应温度在室温至80℃间变化，取决于烷基化剂的反应性。为了能最终用作包含钆特酸甲葡胺的适合的造影剂，存在于粗DOTA(有机和无机两者)中的过程杂质的浓度必须去除或显著减少。这使得纯化的DOTA满足用于造影剂的严格规定，否则因为认为其对人体使用不够安全，相关的医学管理机构不批准其出售。因此，必须使用一系列纯化步骤以去除这些杂质，且不引入过高的新杂质或剩余溶剂浓度，因为这些也必须符合规定。然而，由上所述过程产生的粗DOTA仍然被有机和无机杂质高度污染，特别是氯离子和钠离子，而且使用离子交换树脂的如上公开的常规纯化步骤仅在在某种程度上解决该问题。事实上，G. Hernandez, M.F. Tweedle和R.G. Bryant, Inorg. Chem., 1990, 29, 5109-5113，公开了钠盐[Gd(DOTA)(H2O)]-(Na[Gd(DOTA)(H2O)].4H2O)的合成。然而，该化合物不适合用作造影剂，由于其含有钠。然而，在此公开的合成程序强调需要高温(90℃)和长反应时间(6.5h)以成功将DOTA和氧化钆(Gd2O3，离子盐，其为钆离子源)一起反应以形成热力学稳定的[Gd(DOTA)(H2O)]-。这可归结于络合物形成的极慢的动力学。通过使用树脂纯化DOTA已经在专利申请EP 13152873.9中描述。在该文献中，公开的方法使用树脂结合特定洗涤剂，允许获得纯化DOTA的良好收率。然而，所述方本文档来自技高网...
【技术保护点】
纯化式1的化合物的方法， 式1其包含以下步骤：a)添加酸至式1化合物、包括其盐的水溶液，以便获得pH≤3，由此获得浆料；和b)过滤所述浆料和用包含水的液体至少一次洗涤获得的沉淀；和c)将步骤b)获得的沉淀溶解在水中以获得水溶液；和d)将步骤c)获得的溶液过滤经过具有150‑500范围分子量截留的纳滤膜，和其中任选地，在步骤c)和步骤d)之间，水溶液的pH调节为所述纳滤膜的制造商指定的pH范围内的pH值。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.06 EP 14154106.01. 纯化式1的化合物的方法， 式1其包含以下步骤：a)添加酸至式1化合物、包括其盐的水溶液，以便获得pH≤3，由此获得浆料；和b)过滤所述浆料和用包含水的液体至少一次洗涤获得的沉淀；和c)将步骤b)获得的沉淀溶解在水中以获得水溶液；和d)将步骤c)获得的溶液过滤经过具有150-500范围分子量截留的纳滤膜，和其中任选地，在步骤c)和步骤d)之间，水溶液的pH调节为所述纳滤膜的制造商指定的pH范围内的pH值。2. 权利要求1的方法，其中对所述浆料进行加热步骤和冷却步骤。3. 权利要求1或2的方法，其中步骤b)中的所述液体为水和水可混溶的低沸点有机溶剂的混合物，所述混合物具有1:1.5-1:5的水:水可混溶的低沸点有机溶剂重量比。4. 权利要求3的方法，其中所述水可混溶的低沸点有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈和THF。...
【专利技术属性】
技术研发人员：D布夫菲，X博伊，J普伊佩，
申请(专利权)人：爱克发医疗保健公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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