用于抑制组织钙化、组织纤维化和与年龄相关的疾病的物质制造技术

本发明专利技术涉及一种用于减少生物的组织钙化和组织纤维化、用于延迟生物与年龄相关的疾病的发病的物质，以及与此相关的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及物质用于减少组织钙化和组织纤维化和用于延迟与年龄相关的疾病的发病的用途以及与此有关的方法。
技术介绍
生物的衰老过程的典型特征在于疾病和器官机能障碍发生的增加。这样的所谓与年龄相关的疾病或老年综合征最终导致生物的死亡。在衰老过程中，组织钙化和组织纤维化发挥关键作用。组织钙化尤其在肾功能不全的患者的加速衰老的情况下发挥关键作用。起作用的器官组织在被结缔组织替代时的终止(纤维化)在肾功能不全、肝硬化、克罗恩病、纤维化胰腺炎、肺纤维化、心机能不全和瘢痕形成时发挥核心作用。此外，组织纤维化导致损害腹膜透析的功效。组织钙化和纤维化二者由“转化生长因子”TGFβ1刺激，后者也导致阿尔茨海默病的发生。此外，在组织钙化的信号转导情况下，涉及碱性磷酸酶的活化和转录因子Runx2的提高的表达。在Klotho缺陷(klothohm)的小鼠中观察到过度的组织钙化、与年龄相关的疾病的早期发作和缩短的预期寿命。因此，在对该小鼠施用药剂之后抑制组织钙化以及延长寿命允许这样的推论：该药剂延缓组织钙化和老化。在现有技术中出现了大量关于用于减少组织钙化和组织纤维化和用于延迟与年龄相关的疾病的发病的假定物质的建议。然而，关于这些物质的有效性，在大多数情况下缺少任何科学的证明。
技术实现思路
在此背景下，本专利技术的问题在于找到在生物中减少组织钙化和器官纤维化以及与年龄相关的疾病的物质。该问题通过提供硫酸铵、氯化铵(NH4Cl)、碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺、氯喹、硝酸铵、柠檬酸铵或乳酸铵得以解决。本专利技术人的这些认识是令人惊讶的。硫酸铵是氨与硫酸的盐。在食品技术中将硫酸铵作为添加剂用于调节酸，并且，在美国食品药品监督管理局通常被认为是安全的(一般认为安全[GRAS])。在欧盟拥有编号E517。柠檬酸铵是氨与柠檬酸的盐，并且在欧盟的授权编号为E380。乳酸铵是氨与乳酸的盐，并且在欧盟以编号E328作为酸调节剂运用。硝酸铵作为肥料，以及在炸药中使用。氯化铵具有通式NH4Cl，其也被称为盐酸铵、氨盐或硵砂并具有CAS编号12125-02-9，其为盐酸的铵盐。它是无色结晶固体。氯化铵在食品技术中作为添加剂使用并且在其中拥有编号E 510。在药品中，氯化铵作为祛痰药，即作为化痰药使用。氯喹[(RS)-N'-(7-氯喹啉-4-基)-N,N-二乙基-戊烷-1,4-二胺]使溶酶体碱化并且并用于对抗疟疾、用于免疫抑制、用于治疗病毒疾病和对抗肿瘤。所述碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺抑制碳酸氢盐到二氧化碳的酶促转化并且因此可以影响局部pH。将其用作利尿剂。已知的是，可以由氯化铵(NH4Cl)触发的酸中毒可以抑制组织钙化。此外已知的是，乙酰唑胺可以降低磷酸盐浓度，由此将减轻组织钙化。在对klothohm小鼠的试验中，组织钙化受氯化铵抑制，然而并没有酸中毒的加重，并且组织钙化受乙酰唑胺抑制而没有血浆磷酸盐浓度的降低(见下文)。现有技术中没有描述硫酸铵、柠檬酸铵、乳酸铵、硝酸铵、氯化铵(NH4Cl)、氯喹或乙酰唑胺用于抑制信号转导的用途，所述信号转导导致组织钙化和组织纤维化和延迟与年龄相关的疾病的发生。本专利技术人可以在所建立的细胞模型中证明，硫酸铵、柠檬酸铵、乳酸铵、硝酸铵和氯化铵(NH4Cl)抑制TGFβ1，即组织钙化和组织纤维化的调节中的关键分子，的形成(图1)。此外，本专利技术人可以证实，硫酸铵、硝酸铵和氯化铵抑制转录因子Runx2的表达(图2)，以及硫酸铵、硝酸铵、氯化铵和氯喹降低碱性磷酸脂酶的表达(图3),这二者都是组织钙化的已知刺激剂。最后，本专利技术人可以在所建立的动物模型中表明，施用氯化铵和乙酰唑胺导致明显的寿命延长(图19)并且避免或者防止组织钙化和脉管钙化(图12-18)。广泛的研究获得在所参与的细胞机理方面的认识：可以表明，Klotho-缺陷的动物的主动脉具有转录因子NFAT5的大量表达(图4)。在细胞中，转录因子的表达可以通过升高的胞外磷酸盐浓度来提高(图5A)。同时提高SOX9(还是促进成骨细胞信号转导的蛋白质)的表达(图5B)。用NFAT5转染细胞独立于磷酸盐提高了SOX9、CBFA1/RUNX2和ALP的表达并且防止了NH4Cl对SOX9、CBFA1/RUNX2和ALP的表达的作用(图6)。用肿瘤生长因子TGFβ处理细胞又独立于磷酸盐提高了NFAT5的表达并且防止了NH4Cl对NFAT5的表达的作用(图7)。根据本专利技术，“用途”理解为至少一种所述物质引起所声称的效果。在此，根据本专利技术所述物质的用途在单药治疗的范围内可以完成，其中使用硫酸铵、柠檬酸铵、乳酸铵、硝酸铵、氯化铵(NH4Cl)、氯喹和乙酰唑胺作为有效成分或者唯一的有效成分。然而联合疗法也是可能的，其中同时使用这些有效成分的两种或更多种。以此完全解决了本专利技术所提出的问题。根据本专利技术的一个优选实施方案，与年龄相关的疾病选自：动脉硬化、肺气肿、皮肤萎缩、肌无力、免疫缺陷、不育、脊柱后凸、CaPO4-代谢紊乱、骨质疏松症、免疫不全(胸腺退化)和神经退行性病变。根据本专利技术的一个优选实施方案，组织纤维化基于选自如下的疾病：肝硬化、克罗恩病、纤维化胰腺炎、肺纤维化、心机能不全、瘢痕形成、腹膜透析时的纤维化、阿尔茨海默氏病。所述方案的有利之处在于提供了这样的物质，采用所述物质可以预防和治疗重要的纤维化疾病。硫酸铵、柠檬酸铵、乳酸铵、硝酸铵、氯化铵(NH4Cl)、氯喹和乙酰唑胺可以是药物组合物中的有效成分，所述组合物优选成型为用于口服、直肠、肠胃外、腹膜内、局部或透皮应用。此外，所述药物组合物优选成型为粉末剂、片剂、糖浆(Saft)、滴剂、透析液、胶囊、栓剂、溶液剂、注射液、气溶胶、软膏剂、洗剂、硬膏剂、丸剂、锭剂或改变释放的剂型。本领域技术人员根据个人情况的需要确定硫酸铵、柠檬酸铵、乳酸铵、硝酸铵、氯化铵(NH4Cl)、氯喹和乙酰唑胺在药物组合物的单位剂型中的绝对量。用于在成人中施用的组合物可以提供约25g硫酸铵、25g柠檬酸铵、35g乳酸铵、25g硝酸铵、20g氯化铵(NH4Cl)、900mg氯喹和800mg乙酰唑胺的每日单位剂量。然而，本领域技术人员也可以由此提供不同的其它绝对量。这些措施的有利之处在于，以实现期望的效果的绝对量提供有效成分。所述药物组合物可以包含药学上可接受的载体和任选的另外的添加剂，其在现有技术中通常是已知的。它们例如描述于Kibbe A.的专著“药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，第三版，美国医药协会和制药出版社(American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press)2000中。添加剂包括对于组合物的根据本专利技术的用途而言有利的每种化合物或组合物，其中包括盐、粘结剂、溶剂、分散剂和其它与药物的制剂有关的通常使用的物质。根据本专利技术，可以将硫酸铵、柠檬酸铵、乳酸铵、硝酸铵、氯化铵(NH4Cl)、氯喹和乙酰唑胺作为一种或多种添加剂用于食品中。这些措施利用了以下有利之处：所述物质部分地已经用于食品技术中并且具有相容性和很大程度上的无味的特性。根据本专利技术考虑任一种食品，尤其是饮料以及固体食品。有效成分的优选浓度能够借助本领域技术人员已知的方法，例如通过滴定实本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自以下的物质用于在生物中减少组织钙化和组织纤维化以及用于延迟与年龄相关的疾病的发病中的用途：硫酸铵、氯化铵、乙酰唑胺、氯喹、硝酸铵、柠檬酸铵和乳酸铵。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.26 DE 102013110608.01.选自以下的物质用于在生物中减少组织钙化和组织纤维化以及用于延迟与年龄相关的疾病的发病中的用途：硫酸铵、氯化铵、乙酰唑胺、氯喹、硝酸铵、柠檬酸铵和乳酸铵。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述与年龄相关的疾病选自：动脉硬化、肺气肿、皮肤萎缩、肌无力、免疫缺陷、不育、脊柱后凸、CaPO4-代谢紊乱、骨质疏松症、免疫不全(胸腺退化)、神经退行性病变。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组织纤维化基于选自以下的疾病：肾功能不全、肝硬化、克罗恩病、纤维化胰腺炎、肺纤维化、心机能不全、瘢痕形成、腹膜透析时的纤维化、阿尔茨海默氏病。4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述物质作为有效成分用于药物组合物中。5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述药物组合物成型为选自如下的应用：口服、直肠、肠胃外、腹膜内、局部或透皮。6.根据权利要求4或5所述的用途，其中，所述药物组合物成型为选自如下的剂型...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛里安·兰，克里斯蒂娜·莱布罗克，艾奥尔娜·阿莱苏坦，
申请(专利权)人：费森尤斯卡比德国有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE