本文描述了用于治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法。该方法包括向需要其的个体施用依鲁替尼，以用于治疗和预防同种抗体驱动的移植物抗宿主病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用本申请要求2013年12月2日提交的美国临时申请第61/910,944号；和2014年3月31日提交的美国临时申请第61/973,178号的权益；这些申请各自通过引用以其整体并入本文。背景慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)是在异基因干细胞移植(stem cell transplant，SCT)之后的最常见的长期并发症，影响存活超过最初100天的患者中的30％-70％。cGVHD和其有关的免疫缺陷已经被确定为异基因SCT存活者中非复发死亡率(non-relapse mortality，NRM)的主要原因。与健康的同胞相比，具有cGVHD的SCT存活者有可能产生严重或威胁生命的健康状况是4.7倍，并且具有活性cGVHD的患者比没有cGVHD历史的异基因SCT存活者(allo-SCT survivor)更可能报告不利的综合健康(general health)、精神健康、功能损伤、活动限制、以及疼痛。任何器官系统可被影响，并且进一步的发病频繁地由长期暴露于治疗该状况所需的皮质类固醇和钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂引起。除了特定的CD4T细胞亚群之外，同种反应性B细胞(alloreactive B-cell)是cGVHD的关键介导物(mediator)。B细胞和致病性同种抗体(alloantibody)沉积在人类cGVHD中是异常极度活跃的。专利技术概述在某些实施方案中，本文公开了治疗需要其的患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACK抑制剂(例如，ITK抑制剂或BTK抑制剂)。在某些实施方案中，提供了治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗患者中的cGVHD：其中：A是N；R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；R2和R3独立地是H；R4是L3-X-L4-G，其中，L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；G是其中，R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。在某些实施方案中，L3、X和L4在一起形成含氮杂环。在某些实施方案中，含氮杂环是哌啶基。在某些实施方案中，G是在某些实施方案中，式(A)的化合物是(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，患者表现出cGVHD的一种或更多种症状。在某些实施方案中，cGVHD是未经治疗的cGVHD(treatment naive cGVHD)。在某些实施方案中，cGVHD是非硬皮病性cGVHD(non-sclerodermatous cGVHD)。在某些实施方案中，cGVHD是多器官cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是闭塞性细支气管炎综合征。在某些实施方案中，cGVHD是肺cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肝cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是肾cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是食道cGVHD。在某些实施方案中，cGVHD是胃cGVHD。在某些实施方案中，纤维化被减少。在某些实施方案中，肺纤维化被减少。在某些实施方案中，肝纤维化被减少。在某些实施方案中，组织中的免疫球蛋白(Ig)沉积被减少。在某些实施方案中，患者患有癌症。在某些实施方案中，患者患有血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有复发性或难治性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有T细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，患者患有白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，B细胞恶性肿瘤是复发性或难治性CLL。在某些实施方案中，患者患有高危险CLL。在某些实施方案中，患者具有17p染色体缺失。在某些实施方案中，患者具有如通过骨髓活检(bone marrow biopsy)确定的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或更大的CLL。在某些实施方案中，患者已经接受一种或更多种现有抗癌剂。在某些实施方案中，患者已经接受细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是造血细胞移植。在某些实施方案中，细胞移植是异基因骨髓或造血干细胞移植。在某些实施方案中，式(A)的化合物与异基因骨髓或造血干细胞移植同时地被施用。在某些实施方案中，式(A)的化合物继异基因骨髓或造血干细胞移植之后被施用。在某些实施方案中，ACK抑制剂化合物(例如，式(A)的化合物)的量预防或减轻cGVHD，同时保持有效减少或消除患者的血液中的癌细胞的数目的移植物-抗-白血病(GVL)反应。在某些实施方案中，式(A)的化合物以在每天约0.1mg/kg至每天约100mg/kg之间的剂量被施用。在某些实施方案中，所施用的式(A)的化合物的量是约40mg/天、约140mg/天、约420mg/天、约560m本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(A)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的用途，其中式(A)具有以下结构：其中：A是N；R1是苯基‑O‑苯基或苯基‑S‑苯基；R2和R3独立地是H；R4是L3‑X‑L4‑G，其中，L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；X是任选的，并且当存在时是键、‑O‑、‑C(＝O)‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑NH‑、‑NR9‑、‑NHC(O)‑、‑C(O)NH‑、‑NR9C(O)‑、‑C(O)NR9‑、‑S(＝O)2NH‑、‑NHS(＝O)2‑、‑S(＝O)2NR9‑、‑NR9S(＝O)2‑、‑OC(O)NH‑、‑NHC(O)O‑、‑OC(O)NR9‑、‑NR9C(O)O‑、‑CH＝NO‑、‑ON＝CH‑、‑NR10C(O)NR10‑、杂芳基‑、芳基‑、‑NR10C(＝NR11)NR10‑、‑NR10C(＝NR11)‑、‑C(＝NR11)NR10‑、‑OC(＝NR11)‑、或‑C(＝NR11)O‑；L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；G是其中，R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或两个R10基团一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或R10和R11一起能够形成5元、6元、7元、或8元杂环；或每个R11独立地选自H或被取代的或未被取代的烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.02 US 61/910,944;2014.03.31 US 61/973,1781.式(A)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗患者中的同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的用途，其中式(A)具有以下结构：其中：A是N；R1是苯基-O-苯基或苯基-S-苯基；R2和R3独立地是H；R4是L3-X-L4-G，其中，L3是任选的，并且当存在时是键、任选地被取代的或未被取代的烷基、任选地被取代的或未被取代的环烷基、任选地被取代的或未被取代的烯基、任选地被取代的或未被取代的炔基；X是任选的，并且当存在时是键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NR9-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NR9C(O)-、-C(O)NR9-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NR9-、-NR9S(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH＝NO-、-ON＝CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基-、芳基-、-NR10C(＝NR11)NR10-、-NR10C(＝NR11)-、-C(＝NR11)NR10-、-OC(＝NR11)-、或-C(＝NR11)O-；L4是任选的，并且当存在时是键、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的烯基、被取代的或未被取代的炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基、被取代的或未被取代的杂环；或L3、X和L4在一起形成含氮杂环；G是其中，R6、R7和R8独立地选自H、卤素、CN、OH、被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的杂烷基或被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；每个R9独立地选自H、被取代的或未被取代的低级烷基、以及被取代的或未被取代的低级环烷基；每个R10独立地是H、被取代的或未被取代的低级烷基、或被取代的或未被取代的低级环烷基；或两个R1...
【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯·R·布拉泽尔，赖安·弗林，
申请(专利权)人：药品循环有限责任公司，明尼苏达州立大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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