本申请公开了一种由半导体材料层包覆的上转换纳米颗粒(UCN)。UCN核作为纳米转换器，将近红外(NIR)光转换为可见光和/或紫外(UV)光，半导体壳作为光催化剂。当被NIR光激发时，UCN将NIR光上转换为不同波长的UV光和/或可见光。UV发射光和包覆TiO2的吸收波长的光谱重叠将TiO2层激活，生成细胞毒性活性氧类(ROS)，所述细胞毒性活性氧类可用于治疗癌细胞的光动力学疗法中。通过改变纳米粒子的包覆层，例如使用聚合物和分散稳定剂，可增加纳米颗粒的稳定性和摄取。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求于2014年1月6日提交的，编号为61/923858的美国临时申请的权益。通过引用，上述专利申请的全部教导结合于此。
技术介绍
传统的荧光物质主要是基于“下转换荧光”：当被高能量的光，通常在紫外(UV)-短波长的可见光范围内激发时，这些荧光物质发射低能量的荧光。与下转换相反的效应也是存在的，即所谓的上转换过程。上转换发光源自一种现象，其中，在反斯托克斯发光过程中，通常在近红外(NIR)范围内的低能量的光被转换为更短波长范围内的较高能量的光。上转换荧光材料通常由具有主晶格的纳米晶体制成，例如掺杂Yb3+、Er3+、Tm3+等三价镧系离子的LaF3、YF3、Y2O3、LaPO4或NaYF4。一个重要的特征是其典型的狭窄的光致发光光谱1，通过掺杂不同浓度的镧系离子2，可以精细地调整发光颜色，使得被980nm NIR光激发后得到在UV、可见光和NIR光波范围内变化的颜色。此外，上转换过程比双光子吸收的效率更高，从而便于使用低廉市售的连续波(CW)激光二极管3进行激发。这些上转换荧光材料的另一个独特的特征是：其优异的光稳定性外加对细胞及脆弱的蛋白质低的光子损害能力(NIR射线是无害的)使长时间活体成像和光活化成为可能4，5。同样引人注意的是使用这些材料时接近零的背景荧光，因为大多数的其他材料，包括生物分子，不具有这种上转换性质6。如果将这种无背底特性与其高量子产率结合3，上转换荧光材料可能是一种非常有前途的发光探针，它可以以惊人的检测灵敏度追踪微量目标分子。另外，用于激发这些材料的NIR光可深入组织中7，进而提供无创成像和深层组织水平的光活化。更重要的是，组成上转换荧光材料的惰性核心元素和引入的毒性相对较小的稀土镧系元素8相对于高毒性金属，如镉-硒量子点，有着独特的优势，进而为体内和临床应用提供了一个安全途径。目前，光动力疗法(PDT)药物由700nm以下的光谱区域内的UV或可见光激活，该UV或可见光在组织中的穿透深度有限。常规PDT限于平坦型、浅表肿瘤或用内窥镜容易接近的肿瘤，然而实体器官肿瘤的厚度要比当前技术可穿透的深度更大。为了克服使用UV/可见光的传统PDT的深度的局限性，以及使切除大体积实体肿瘤或深部肿瘤成为可能，可以使用处于NIR区域(700nm-1100nm)的光实现最大的组织穿透深度。NIR波长的光较少被表皮黑色素吸收，比短波长光的光散射要少，与可见光比更深地穿入人体皮肤真皮和血液。已被证明，在这个光谱区域内的光可穿透组织深度超过1厘米，而介入组织未观察到损害。因此，使用NIR激活光敏剂的PDT过程在此称为NIR-PDT，可扩展到治疗厚的、大体积的或深部肿瘤，针对不同大小、类型和位置的肿瘤，提供更广泛的治疗选择。几乎所有的目前市场上销售的PDT光敏剂只由UV/可见光激活，将NIR光应用到PDT中需要一个光转换器，所述光转换器能将深度穿透、低能量的NIR光转换为高能量、较短波长的UV/可见光，使得在深度上能与这些光敏剂的激活吸收光谱相匹配。仍然需要开发一种近红外光动力学治疗药物，通过提供更大的NIR光穿透深度，用以克服常规光动力学疗法的局限性,并进一步将所述NIR光上转换为UV/可见光。尤其是，NIR-PDT药物能够生成多种类型活性氧类(reactive oxygen species，ROS)，对新型光动力疗法的发展尤其重要，因为这些药物能使多元化摧毁靶细胞机制成为可能。
技术实现思路
本专利技术涉及一种由二氧化钛(TiO2)层包覆的上转换纳米颗粒(UCN)。UCN核心作为纳米转换器，将近红外光(NIR)转换为可见和紫外(UV)光，TiO2壳作为光催化剂。当只被单一波长的NIR激发时，UCN将NIR光上转换为不同波长的UV和可见光。发射出的UV和包覆TiO2的吸收波长的光谱重叠将TiO2层激活，生成细胞毒性活性氧类。附图说明如附图所示，根据下述对本专利技术实施例更具体的描述，前述内容将得以明确。图1A-D示出包覆TiO2的NaYF4:Yb,Tm UCN。图1A是TiO2-UCN的透射电镜图(比例尺,50nm)。图1B是TiO2-UCN在980nm NIR激光激发下的荧光发射谱图。插图示出纯TiO2的吸收谱图(任意单位，(a.u.))。图1C示出在980nm NIR辐照下(2.16W/cm2)TiO2-UCN的ROS产量，由ROS荧光标记物-氨基苯基荧光素(APF)测定。绘制出APF荧光与在980nm NIR激光下暴露时间(t)的关系曲线。数值为平均数±标准差(每组实验重复进行)。图1D为TiO2-UCN生成ROS的机理的示意图(不按比例)。如图1B所示，由980nm NIR光激发后，UCN将NIR光上转化为不同波长的UV和可见光。UV发射光和包覆TiO2的吸收波长的光谱重叠激活TiO2壳，壳电子从价带上被激发到导带上，生成电子空穴对(e--h+)。形成的空穴将水(H2O)分子氧化生成羟基自由基(·OH)，同时电子将氧气(O2)还原得到过超氧阴离子(·O2-)或过氧化氢(H2O2)。图2A-2C示出TiO2-UCN荧光的稳定性。不同生理溶液中NIR辐照TiO2-UCN悬浮液的荧光发射光谱(图2A),水中不同时长下NIR辐照TiO2-UCN悬浮液的荧光发射光谱(图2B),酸性水中不同持续时间下NIR辐照TiO2-UCN悬浮液的荧光发射光谱(图2C)。图3A–3E示出NIR辐照TiO2-UCN悬浮液在水中生成的ROS的类型。分别将丙酮酸钠、二甲基亚砜(DMSO)、钛铁试剂和叠氮化钠等清除剂加入到980nm NIR激光辐照下(2.16W/cm2)的TiO2-UCN悬浮液中，通过APF染料的荧光猝灭，检测生成的过氧化氢(图3A)、羟基自由基(图3B)、超氧离子(图3C)、单线态氧(图3D)的存在。绘制出APF荧光与在980nm NIR激光下暴露时间(t)的关系曲线。数值为平均数±标准差(每组实验重复进行)。与没有加入清除剂的NIR辐照TiO2-UCN相比，*P＜0.05。图3E示出使用特定于单线态氧-单线态氧转换器绿色染料的荧光标记物对NIR辐照TiO2-UCN生成的单线态氧进行验证研究。绘制出染料荧光与在980nm NIR激光下暴露时间(t)的关系曲线。图4表明TiO2-UCN以干粉储存在室温(RT)下的保质期。在室温下储存不同天数的TiO2-UCN在980nm NIR(2.16W/cm2)下辐照60分钟生成ROS的活性由APF荧光监测，监测进行2个月以上。绘制出其活性与储存天数的关系曲线。图5示出在不同条件下以干粉储存20天的TiO2-UCN生成ROS的情况。储存前以及在黑暗中4℃下储存20天后、在黑暗中室温下储存20天后或在光下室温下储存20天后的TiO2-UCN在980nm NIR(2.16W/cm2)下辐照60分钟生成ROS的活性由APF荧光检测，绘制出其活性与储存天数的关系曲线。图6表明TiO2-UCN以干粉储存在4℃下的保质期。在4℃下储存不同天数的TiO2-UCN在980nm NIR(2.16W/cm2)下辐照60分钟生成ROS的活性由APF荧光监测，监测进行2个月以上。绘制出其活性与储存天数的关系曲线。数值为平均数±标准差(每组实验重复进行)。图7示出以干本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于光动力学疗法的纳米复合材料，包括：上转换纳米颗粒，其中所述纳米颗粒在近红外光激发下，发射出波长约330nm‑约675nm的光；和所述纳米颗粒外表面上的连续均匀的外包覆层，所述包覆层包括半导体材料，其中所述纳米颗粒的发射光的波长足以将一个或多个电子从半导体材料的价带激发到半导体材料的导带上，而且，被激发后，所述半导体材料的能量足够以生成至少一种活性氧类。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.06 US 61/923,8581.一种用于光动力学疗法的纳米复合材料，包括：上转换纳米颗粒，其中所述纳米颗粒在近红外光激发下，发射出波长约330nm-约675nm的光；和所述纳米颗粒外表面上的连续均匀的外包覆层，所述包覆层包括半导体材料，其中所述纳米颗粒的发射光的波长足以将一个或多个电子从半导体材料的价带激发到半导体材料的导带上，而且，被激发后，所述半导体材料的能量足够以生成至少一种活性氧类。2.如权利要求1所述的纳米复合材料，其中所述纳米颗粒包含掺杂约10mol％-约30mol％Yb3+和约0.3mol/％-约2mol/％Tm3+的NaYF4纳米晶体。3.如权利要求2所述的纳米复合材料，其中Y:Yb:Tm的摩尔比是79.5：20：0.5。4.如权利要求1所述的纳米复合材料，其中所述半导体材料是TiO2。5.如权利要求1所述的纳米复合材料，该纳米复合材料还包括中间包覆层，其中所述中间包覆层位于所述上转换纳米颗粒和包含半导体材料的外包覆层之间。6.如权利要求1所述的纳米复合材料，其中所述纳米复合材料用靶向剂改性。7.如权利要求6所述的纳米复合材料，其中所述靶向剂通过连接基团与所述半导体表面连接。8.如权利要求7所述的纳米复合材料，其中所述连接基团是聚乙二醇。9.如权利要求8所述的纳米复合材料，其中所述靶向剂是亲和体、抗体、适配体或肽。10.一种用于光动力学疗法的组合物，包括：靶向剂，该靶向剂与包含纳米复合材料的支架相连，其中所述纳米复合材料包括：上转换纳米颗粒，其中所述纳米颗...
【专利技术属性】
技术研发人员：张勇，李正全，尼格拉·穆罕默德伊德瑞斯，苏启智，萨斯德哈兰·斯瓦纳拉萨·拉奇，
申请(专利权)人：新加坡国立大学，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG
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