用作Hsp90抑制剂的嘌呤衍生物制造技术

本申请提供了取代的嘌呤衍生物和相关的化学式表明的化合物。这些化合物用作Hsp90的抑制剂，由此用于治疗相关疾病。(式)Z1‑Z3、Xa‑Xc、X2、X4、Y和R如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
相关案件的陈述本申请涉及美国专利申请12/307,063(2008年12月30日申请)和美国专利申请11/814,506(2007年7月23日申请)，本文以引证的方式结合其全部内容用于所有目的。本专利技术的背景本申请涉及能够抑制热休克蛋白90(Hsp90)的化合物。在哺乳动物细胞中，蛋白的Hsp90家族具有四种已经辨别的成员∶Hsp90 α和β、Grp94和Trap-1。Hsp90 α和β存在于与许多其它蛋白相联系的细胞液和核中。在各种形式中，Hsp90是最丰富的细胞伴侣蛋白，并且已经在实验系统中显示：其是变性或“未折叠”蛋白的ATP-依赖性再折叠所需要的蛋白。因此提出了其作为细胞保护的一部分起到抵御应力的作用。当细胞接触热或其它环境应力时，通过能够催化未折叠蛋白的再折叠或降解的途径来防止未折叠蛋白的聚集。这种过程取决于未折叠蛋白以顺序方式与许多伴侣蛋白(Hsp 60、90和70和p23)的结合，形成“再折叠体(refoldosome)”，最终伴侣蛋白从再折叠蛋白中以ATP依赖性方式释放。Hsp90也可以在保持突变蛋白的稳定性与功能方面起一定作用。似乎突变p53和v-src的表达对其的需要程度更大得多(与它们的野生型对应部分相比)。已经说明，这会以Hsp90介导的、导致蛋白未折叠的抑制突变表型的结果形式出现。Hsp90也是一些关键蛋白的结构成熟所必需的，这些关键蛋白涉及细胞对胞外因素的生长反应。这些包括甾体受体以及某些横跨膜激酶(即，Raf丝氨酸激酶、v-src和Her2)。还没有完全了解Hsp90影响这些蛋白的机理，但似乎与其在蛋白再折叠中的作用相似。在孕酮受体的情况下，已经表明，Hsp90与该受体的结合与从其中释放以循环方式出现，这与其它伴侣蛋白和亲免素的释放一致，并且是甾体与受体的高亲合性结合所需要的。由此，Hsp90可以起到信号途径的生理调节剂的作用，甚至在没有应力的情况下。已经证明，Hsp90在许多肿瘤类型中过度表达，并且与致癌性转化有关。它在保持转化中是否起到必需的作用还是未知的，但它在这方面可能具有至少三种功能。癌细胞生长在缺氧、低pH值和低营养浓度的环境中。它们也快速地适应于或被选择，从而变成对辐射和细胞毒素化学治疗剂有抗力。由此，Hsp90在应力状态下保持蛋白稳定性的一般作用可能是细胞在此条件下保持活力所必需的。其次，癌细胞为突变的致癌蛋白提供栖息地。这些中的一些达到转化表型所必需的功能突变。保持这些蛋白的折叠的、功能上激活态构型可能需要Hsp90。第三，许多肿瘤的生长和存活需要甾体受体(Raf及其它Hsp90靶向)介导的信号途径的活化，由此可能还需要功能性的Hsp90。已经公认Hsp90可作为治疗剂的可行性靶向。Hsp90家族成员在它们的N端域具有独特的袋，其在细菌至哺乳动物的所有Hsp90s之中是特异性的和保守的，但在其它分子伴侣中不存在。还不了解这种袋的内源性配体，但它低亲合性地结合ATP和ADP，并且具有弱的ATP酶活性。已经显示，安莎类抗生素格尔德霉素(GM)和杀草霉素(HA)可以与这种保守的袋结合，并且已经对Hsp90家族的所有成员显示了这种结合亲合性。国际专利公开WO98/51702公开了使用安莎类抗生素与靶向部分结合从而提供安莎类的靶向递送、导致靶细胞中的蛋白降解和靶细胞死亡。国际专利公开WO00/61578涉及具有两个部分的双官能分子，其与伴侣蛋白Hsp90相互作用，尤其包括安莎类抗生素的同型和杂二聚体。这些双官能分子起到促进HER-家族酪氨酸激酶的降解和/或抑制作用，并且有效用于治疗超表达Her-激酶的癌症。与Hsp90的结合袋区域(与ATP相同)结合的示范性小分子治疗剂和安莎类抗生素公开在下列中：PCT公开号WO02/36075，WO2006/084030，WO09/042646和WO09/065035，和美国专利公开号2005/0113339，2005/0004026，2005/0049263，2005/0256183，2005/0119292，2005/0113340，2005/0107343，2008/0096903，2008/0234297，2008/0234314和2008/0253965，本文以引证的方式将所有这些结合到本文中。这些化合物中的许多化合物基于Chiosis等人在PCT公开号WO02/36075中公开的骨架类型，只是取代基有变化。在某些情况下，可以用下列两个通式之一来描述组成∶其中Z1、Z2、Z3选自C和N，其中对于每个变量取代基公开了许多选项，产生了天文数字的组合和排列。在其它情况下，可以用结构式描述组成，在该结构式中，Xa、Xb、Xc和Xd彼此不互相连接，只是苯环上的简单取代基。这些结构具有通式∶其中Z1、Z2、Z3选自C和N。尽管这些化合物作为Hsp90的抑制剂通常具有活性，但活性水平变化很大，报道的EC50值和IC50值的实测值在微摩尔和纳摩尔两者范围内。本专利技术概述本申请提供了用于抑制Hsp90的化合物，并由此用于治疗疾病。附图的简要说明图1显示了未取代的芳基的例子，包括一些杂环芳基。图2显示了未取代的杂环基团的例子。图3显示了用化合物1B-1-HCl或用赋形剂治疗的小鼠的平均肿瘤体积。本专利技术的详细说明本专利技术提供了在式1A、1B或1C范围内的、具有取代基的特定组合的化合物，其可有效抑制Hsp90。人们公认Hsp90的抑制剂可有效治疗癌症，以及可以用于治疗神经变性疾病，如PCT专利公开号WO2008/005397所述。WO 2007/14360公开了Hsp90抑制剂在治疗神经纤维瘤中的用途。由此，本专利技术的化合物可以在和其它已知Hsp90抑制剂的使用方法一样的治疗方法中使用，这种方法给予需要治疗癌症、神经变性疾病或Hsp90抑制相关的其它病症的个体(包括人)治疗有效量的本专利技术化合物。本申请使用的术语“治疗”是指在个体中使癌症、神经变性疾病或其它病症的症状的延迟发作、降低其严重程度或延迟其症状的发展。治愈疾病不需要落在治疗范围内。进一步的，应理解，这些治疗目标的具体结果根据个体的不同而不同，而且与代表性人群的统计平均数相比，一些个体可以得到更大或更小的益处。由此，治疗是指给予需要的个体组合物，预期他们将得到治疗益处。术语“给药”是指给个体引入治疗化合物的动作。通常，可以使用任何给药途径。由此，根据所治疗病症的性质，通过口服、鞘内、静脉内、肌内或肠胃外注射给药是合适的。给药还可以通过吸入给予至脑部，这是因为在鼻子的上面存在与脑连接的腔隙，不会具有BBB毛细管。对于这种给药模式，优选能够穿过血脑屏障的化合物，不过，不严格地要求这种特征。术语“治疗有效量”包括给予的化合物的数量和给药计划两者，其以统计为基础，能够在个体中达到预防疾病、降低疾病严重程度或延迟疾病发展的效果。正如所理解的那样，为了使毒性/耐受性与治疗效能和给药模式达到平衡，优选的数量根据化合物的不同而不同。就给药数量和频率而言，最大耐受剂量和治疗方式的确定是化合物的早期临床评价的常规部分。在所有的本专利技术化合物中，化合物可以是如所描述的或为其可药用盐或酯。在X2、X4和R的命名方案中，名称是指直接连接中心结构的基团的类型，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：其中(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa、Xb和Xc全部是碳，其通过两个单键或一个单键和一个双键连接，其中(c)Y是‑CH2‑或‑S‑；(d)X4是氢或卤素；和(e)X2和R选自下列的组合：(i)X2是卤素，R是伯氨基‑烷基、仲或叔烷基‑氨基‑烷基、芳基‑烷基或非芳香性的杂环‑烷基，其中胺的氮和杂环的杂原子为满足化合价而被取代，条件是，R不是哌啶子基部分；和(ii)X2选自烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，环烯基，饱和或不饱和杂环，芳基，芳氧基，烷氧基，卤代烷氧基，链烯氧基，羟烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，氨基甲酰基，酰胺基，二烷基酰胺基，烷基酰胺基，烷基磺酰氨基，磺酰氨基，三卤代碳(trihalocarbon)，‑烷硫基，SO2‑烷基，‑COO‑烷基，OH或烷基‑CN，或由R形成的环的部分，和R是表8所列的基团。

【技术特征摘要】
2009.10.07 US 61/249,3491.下式的化合物：其中(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa、Xb和Xc全部是碳，其通过两个单键或一个单键和一个双键连接，其中(c)Y是-CH2-或-S-；(d)X4是氢或卤素；和(e)X2和R选自下列的组合：(i)X2是卤素，R是伯氨基-烷基、仲或叔烷基-氨基-烷基、芳基-烷基或非芳香性的杂环-烷基，其中胺的氮和杂环的杂原子为满足化合价而被取代，条件是，R不是哌啶子基部分；和(ii)X2选自烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，环烯基，饱和或不饱和杂环，芳基，芳氧基，烷氧基，卤代烷氧基，链烯氧基，羟烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，氨基甲酰基，酰胺基，二烷基酰胺基，烷基酰胺基，烷基磺酰氨基，磺酰氨基，三卤代碳(trihalocarbon)，-烷硫基，SO2-烷基，-COO-烷基，OH或烷基-CN，或由R形成的环的部分，和R是表8所列的基团。2.权利要求1的化合物，其中X2不是卤素。3.下式的化合物：其中(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa和Xb是O，Xc是-CH2-；(c)Y是-CH2-或-S-；(d)X4是氢或卤素；和(e)X2和R是选自下列的组合：(i)X2是氰基-烷基，R是伯氨基-烷基，仲或叔烷基-氨基-烷基，三烷基氨基烷基，芳基-烷基，或非芳香性的杂环-烷基，条件是，R不包括哌啶子基部分；和(ii)X2是芳基，炔基，环烷基或环烯基；和R是表8所列的基团。4.下式的化合物：(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa和Xb是O，Xc和Xd是-CH2-；(c)Y是-CH2-，-O-或-S-；(d)X4是氢或卤素；和(e)X2和R是选自下列的组合：(i)X2是卤素或氰基，R合适地是伯氨基烷基，仲或叔烷基-氨基-烷基，三烷基氨基烷基，芳基-烷基，或非芳香性的杂环-烷基，条件是，R不包括哌啶子基部分；和(ii)X2选自芳基，炔基，环烷基和环烯基；和R是表8所列的基团。5.下式的化合物：其中(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C和N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa和Xb中的一个是O，Xc与Xa和Xb中的另一个是-CH2-；(c)Y是-CH2-或-S-；(d)X4是氢或卤素；和(e)X2和R选自下列的组合：(i)X2是卤素，R是伯氨基-烷基，仲或叔烷基-氨基-烷基，芳基-烷基，或非芳香性的杂环-烷基，条件是，R不包括哌啶子基部分；或(ii)X2是芳基，炔基，氨基，环烷基，或环烯基，和R是表8所列的基团。6.下式的化合物：其中(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa和Xb中的一个是S，Xc与Xa和Xb中的另一个是-CH2-；(c)Y是-CH2-或-S-；(d)X4是氢或卤素；和(e)X2选自烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，环烯基，饱和或不饱和杂环，芳基，卤素，芳氧基，烷氧基，卤代烷氧基，链烯氧基，羟烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，氨基甲酰基，酰胺基，二烷基酰胺基，烷基酰胺基，烷基磺酰氨基，磺酰氨基，三卤代碳(trihalocarbon)，-烷硫基，SO2-烷基，-COO-烷基，-CO烷基，OH，NO2，CN或烷基-CN，或由R形成的环的部分，和(f)R是表8所列的基团。7.下式的化合物：其中(a)每个Z1、Z2和Z3独立地是C或N，同时具有满足化合价需要的H取代基；(b)Xa或Xb中的一个是取代或未取代的N，Xc与Xa和Xb中的另一个是CH2，(c)Y是-CH2-或-S-；(d)X4是氢或卤素；(e)X2选自烷基，烯基，炔基，芳基，环烷基，环烯基，饱和或不饱和杂环，芳基，卤素，芳氧基，烷氧基，卤代烷氧基，链烯氧基，羟烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰氨基，氨基甲酰基，酰胺基，二烷基酰胺基，烷基酰胺基，烷基磺酰氨基，磺酰氨基，三卤代碳(trihalocarbon)，-烷硫基，SO2-烷基，-COO-烷基，-CO烷基，OH，NO2，C...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·焦西斯，T·泰尔唐，孙伟林，
申请(专利权)人：斯隆凯特林癌症研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US