本发明专利技术公开了坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明专利技术提供的坎地沙坦酯的药物组合物中含有坎地沙坦酯和一种从细辛的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，坎地沙坦酯、化合物(Ⅰ)单独作用时，可以显著改善T2DM大鼠的糖、脂代谢，提高大鼠胸主动脉eNOS蛋白表达和血清SOD活性，增加NO合成，减少NO破坏，保护糖尿病引起的内皮功能损伤；坎地沙坦酯和化合物(Ⅰ)联合作用时，药理作用进一步增强，说明坎地沙坦酯与化合物(Ⅰ)存在协同作用，可以开发成保护糖尿病致内皮损伤的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及坎地沙坦酯的新用途，具体涉及坎地沙坦酯的药物组合物及其在生物医药中的应用。
技术介绍
坎地沙坦酯化学名称为(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，适用于原发性高血压。坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体(ATl)拮抗剂，通过与血管平滑肌ATl受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为，坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解。迄今为止，尚未见坎地沙坦酯及其药物组合物与糖尿病致内皮损伤的相关性报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种坎地沙坦酯的药物组合物，该药物组合物中含有坎地沙坦酯和一种结构新颖的天然产物，坎地沙坦酯和该天然产物可以协同保护糖尿病致内皮损伤。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种坎地沙坦酯的药物组合物，包括坎地沙坦酯、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将细辛的干燥根茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1、60:1、30:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1、30:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备保护糖尿病致内皮损伤的药物中的应用。上述坎地沙坦酯的药物组合物在制备保护糖尿病致内皮损伤的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的坎地沙坦酯的药物组合物中含有坎地沙坦酯和一种从细辛的干燥根茎中分离得到的结构新颖的天然产物，坎地沙坦酯和该天然产物单独作用时，对糖尿病致内皮损伤具有保护作用；二者联合作用时，对糖尿病致内皮损伤的保护效果进一步提高，可以开发成保护糖尿病致内皮损伤的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证分离方法：(a)将细辛的干燥根茎(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中90％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为120:1(11个柱体
积)、60:1(9个柱体积)、30:1(9个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为40:1(6个柱体积)、30:1(8个柱体积)和10:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为85％的甲醇水溶液等度洗脱，收集14～18个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(322mg，HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：白色粉末，HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 469.3233，结合核磁特征可得分子式为C30H44O4，不饱和度为9。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，600MHz)：H-1(1.62，dd，J＝12.4，8.9Hz)，H-1(2.11，dd，J＝12.4，3.6Hz)，H-2(5.82，ddd，J＝10.9，8.9，3.6Hz)，H-3(5.68，d，J＝10.9Hz)，H-5(0.93，d，J＝11.2Hz)，H-6(1.68，m)，H-6(1.93，m)，H-7(1.73，m)，H-7(1.87，m)，H-9(1.60，d，J＝9.4Hz)，H-11(4.17，d，J＝9.1Hz)，H-16(2.21，d，J＝13.1Hz)，H-16(2.43，d，J＝13.1Hz)，H-18(2.46，d，J＝8.4Hz)，H-19(1.41，m)，H-20(1.10，m)，H-21(1.28，m)，H-21(1.48，m)，H-22(1.36，m)，H-22(1.51，m)，H-23(1.32，s)，H-24(9.82，s)，H-25(1.06，s)，H-26(1.17，s)，H-27(1.24，s)，H-28(0.87，s)，H-29(0.90，d，J＝6.3Hz)，H-30(0.93，d，J＝6.1Hz)，OH-11(3.13，s)，OH-12(4.73，br，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：40.3(CH2，1-C)，124.3(CH，2-C)，133.6(CH，3-C)，48.3(C，4-C)，60.2(CH，5-C)，20.4(CH2，6-C)，40.9(CH2，7-C)，49.8(C，8-C)，51.6(CH，9-C)，41.2(C，10-C)，71.9(CH，11-C)，146.7(C，12-C)，119.2(C，13-C)，58.6(C，14-C)，209.9(C，15-C)，52.5(CH2，16-C)，53.9(C，17-C)，47.3(CH，18-C)，40.1(CH，19-C)，40.7(CH，20-C)，30.7(CH2，21-C)，39.2(CH2，22-C)，22.3(CH3，23-C)，201.1(CH，24-C)，15.7(CH3，25-C)，19.4(CH3，26-C)，20.9(CH3，27-C)，19.1(CH3，28-C)，1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，2.一种坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于：包括坎地沙坦酯、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。3.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。4.根据权利要求2所述的坎地沙坦酯的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将细辛的干燥根茎粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂，先用35％乙醇洗脱8个柱体积，再用90％乙醇洗脱12个柱体积，收集90％洗脱液，减压浓缩得90％乙醇洗脱浓缩...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐月苗，
申请(专利权)人：徐月苗，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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