一种卡非佐米前药及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种卡非佐米前药，具有式(Ⅰ)所示结构。本发明专利技术以短链的聚乙二醇分子作为亲水端，卡非佐米作为疏水端，两部分利用L-亮氨酸以成亚胺键的方式相连，制备得到新型卡非佐米前药，提高了卡非佐米的水溶性，易于制备成高浓度溶液，经冻干制成成品，稳定性增强。同时，所述卡非佐米前药为酸敏性化合物，具有在血液(弱碱性)循环时保持稳定，而一旦到达在肿瘤组织(偏酸性)，则能迅速释放出卡非佐米原药的特点，从而实现靶向给药，在增强化疗疗效的同时减少毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种卡非佐米前药及其制备方法。
技术介绍
卡非佐米是一种经静脉给药的四肽环氧酮骨架蛋白酶体抑制剂，用于曾接受过至少2种既往治疗方案包括硼替佐米(万珂)和免疫调节治疗的复发性多发性骨髓瘤患者，于2012年7月20日由美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。但是由于其水溶性差，难以配制足够高浓度的组合物产生所需的药理效应，目前采用的是经取代的环糊精包合技术，这需要加入大量的环糊精，制备过程需在弱酸性环境下进行，使制剂在制备过程中容易产生新的杂质，势必会增加毒副作用，影响其在临床上的应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种卡非佐米前药及其制备方法，具有较高的纯度以及水溶性。本专利技术提供了一种卡非佐米前药，具有式(Ⅰ)所示结构：n为3～20的整数。优选的，n为10～15的整数。优选的，n为12。优选的，所述卡非佐米前药为冻干粉针剂。本专利技术还提供了上述卡非佐米前药的制备方法，包括：A)将L-亮氨酸进行氨基保护；B)将氨基保护的L-亮氨酸与聚乙二醇反应，然后脱保护，得到L-亮氨酸聚乙二醇化合物；C)将步骤B)得到的L-亮氨酸聚乙二醇化合物与卡非佐米，在四氯化钛存在的条件下，进行反应，得到式(Ⅰ)所示卡非佐米前药；n为3～20的整数。优选的，所述氨基保护的L-亮氨酸与聚乙二醇的质量比为1：(2～3)。优选的，所述步骤B)具体为：将氨基保护的L-亮氨酸与二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶在冰浴中进行反应，然后与聚乙二醇在室温下进行反应。优选的，所述氨基保护的L-亮氨酸与二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。优选的，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。优选的，所述卡非佐米与L-亮氨酸聚乙二醇化合物、四氯化钛的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.1)。与现有技术相比，本专利技术提供了一种卡非佐米前药，具有式(Ⅰ)所示结构。本专利技术以短链的聚乙二醇分子作为亲水端，卡非佐米作为疏水端，两部分利用L-亮氨酸以成亚胺键的方式相连，制备得到新型卡非佐米前药，提高
了卡非佐米的水溶性，易于制备成高浓度溶液，经冻干制成成品，稳定性增强。同时，所述卡非佐米前药为酸敏性化合物，具有在血液(弱碱性)循环时保持稳定，而一旦到达在肿瘤组织(偏酸性)，则能迅速释放出卡非佐米原药的特点，从而实现靶向给药，在增强化疗疗效的同时减少毒副作用。附图说明图1是本申请实施例1的核磁H谱图；图2是本申请实施例3的冻干曲线图；图3为实施例3制备的卡非佐米冻干制剂色谱图；图4为比较例1制备的卡非佐米冻干制剂色谱图。具体实施方式本专利技术提供了一种卡非佐米前药，具有式(Ⅰ)所示结构：其中，n优选为3～20的整数，更优选为10～15的整数，最优选为12。本专利技术以短链的聚乙二醇分子作为亲水端，卡非佐米作为疏水端，两部分利用L-亮氨酸以成亚胺键的方式相连，制备得到新型卡非佐米前药，提高了卡非佐米的水溶性，易于制备成高浓度溶液，经冻干制成成品，稳定性增强。同时，所述卡非佐米前药为酸敏性化合物，具有在血液(弱碱性)循环时保持稳定，而一旦到达在肿瘤组织(偏酸性)，则能迅速释放出卡非佐米原药的特点，从而实现靶向给药，在增强化疗疗效的同时减少毒副作用。本专利技术中，所述卡非佐米前药可以用一水柠檬酸调节pH值，冻干，制成冻干粉针剂。本专利技术还提供了上述卡非佐米前药的制备方法，包括：A)将L-亮氨酸进行氨基保护；B)将氨基保护的L-亮氨酸与聚乙二醇反应，然后脱保护，得到L-亮氨酸聚乙二醇化合物；C)将步骤B)得到的L-亮氨酸聚乙二醇化合物与卡非佐米，在四氯化钛存在的条件下，进行反应，得到式(Ⅰ)所示卡非佐米前药。所述反应路线如下：首先采用二碳酸二叔丁酯(BOC)对L-亮氨酸的氨基进行保护。具体的，将L-亮氨酸溶于1,4-二氧六环中，冰浴中加入氢氧化钠饱和水溶液，搅拌，所述搅拌时间优选为20～40min；然后滴加BOC进行反应。所述1,4-二氧六环为L-亮氨酸的溶解量即可，优选的，所述L-亮氨酸与1,4-二氧六环的质量比为1：(3～7)；所述L-亮氨酸与氢氧化钠的摩尔比优选为1：(1.5～3)；所述L-亮氨酸与BOC的摩尔比为1：(1～2)。反应结束后，优选的，将反应体系进行浓缩，然后加水稀释，然后用1Mol/LHCl水溶液将体系pH调节至3，体系析出固体，采用丙酮与水的混合溶剂进行重结晶，得到氨基保护的L-亮氨酸。然后将上述氨基保护的L-亮氨酸与二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)在冰浴中进行反应，然后与聚乙二醇(PEG)在室温下进行反应。具体的，将氨基保护的L-亮氨酸溶解于二氯甲烷(DCM)中，冰浴条件下，加入二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶进行反应，所述反应的时间优选为0.5～2h；所述二氯甲烷为氨基保护的L-亮氨酸的溶解量即可，优选的，所述氨基保护的L-亮氨酸与二氯甲烷的质量比为1：(2～3)；所述氨基保护的L-亮氨酸与二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。然后向反应体系中加入聚乙二醇，升温至室温进行反应，所述反应时间优选为5～15h；所述氨基保护的L-亮氨酸与聚乙二醇的质量比优选为1：(2～3)；优选的，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。反应结束后，优选的，反应体系中加入二氯甲烷，水洗，浓缩干燥，柱层析提纯，得到N-BOC-L-亮氨酸聚乙二醇。聚乙二醇与氨基保护的L-亮氨酸反应后，进行脱保护。具体的，将上述反应得到的N-BOC-L-亮氨酸聚乙二醇溶解于二氯甲烷中，冰浴下滴加三氟乙酸(TFA)，反应后体系浓缩除去三氟乙酸，再次加入二氯甲烷，滴加甲基叔丁基醚(MTBE)，抽滤得到L-亮氨酸聚乙二醇化合物。所述三氟乙酸质量为上述N-BOC-L-亮氨酸聚乙二醇质量的4～5倍。再次加入二氯甲烷的量为N-BOC-L-亮氨酸聚乙二醇质量的50％～80％；所述甲基叔丁基醚的质量为N-BOC-L-亮氨酸聚乙二醇的1～2倍。然后将L-亮氨酸聚乙二醇化合物与卡非佐米，在四氯化钛存在的条件下，进行反应，得到式(Ⅰ)所示卡非佐米前药。所述卡非佐米与L-亮氨酸聚乙二醇化合物、四氯化钛的摩尔比优选为1：(1～1.1)：(1～1.1)。所述反应的溶剂优选为甲醇，所述反应优选为回流反应，所述反应的时间优选为6～10h。反应结束后，优选的，对体系进行浓缩，加入丙烯酸乙酯(EA)，水洗，然后碳酸氢钠溶液洗涤，干燥浓缩得到粗品。优选的，采用异丙醇、水的混合溶剂进行重结晶，得到卡非佐米前药纯品。经检测，本申请制备的卡非佐米前药具有优良的稳定性、水溶性，且纯度较高。本专利技术利用L-亮氨酸将PEG部分和卡非佐米分子相连，而卡非佐米分子中也含有L-亮氨酸结构单元，从而减少代谢产物的生成，从一定程度上保证药品的安全性。同时应用亚胺键将PEG部分和卡非佐米分子相连，利用亚胺在酸碱性环境中的稳定性的差别实现靶向给药。为了进一步说明本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的卡非佐米前药及其制备方法进行详细描述。实施例1将100g L-亮氨酸加入到500g 1,4-二氧六环中，冰浴加入氢氧化钠(2eq)饱和水溶液，搅拌30min，滴加BOC2O(1.5eq)，监测原料反应完，浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡非佐米前药，具有式(Ⅰ)所示结构：n为3～20的整数。

【技术特征摘要】
1.一种卡非佐米前药，具有式(Ⅰ)所示结构：n为3～20的整数。2.根据权利要求1所述的卡非佐米前药，其特征在于，n为10～15的整数。3.根据权利要求1所述的卡非佐米前药，其特征在于，n为12。4.根据权利要求1所述的卡非佐米前药，其特征在于，为冻干粉针剂。5.权利要求1所述的卡非佐米前药的制备方法，包括：A)将L-亮氨酸进行氨基保护；B)将氨基保护的L-亮氨酸与聚乙二醇反应，然后脱保护，得到L-亮氨酸聚乙二醇化合物；C)将步骤B)得到的L-亮氨酸聚乙二醇化合物与卡非佐米，在四氯化钛存在的条件下，进行反应，得到式(Ⅰ)所示卡非佐米前药；n为3～20的整数。6.根据权利要求5所述的卡非佐米前药的制备方法，其特征在于，所述氨基保护的L-...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄祥，黄诗贵，余灏，贺耘，
申请(专利权)人：重庆两江药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50