用于在由利钠肽指导的心力衰竭患者中风险评估和治疗监测的生物标记物制造技术

本发明专利技术涉及鉴定适于强化心力衰竭疗法的患者的方法。此外，本发明专利技术涉及优化BNP型肽指导的心力衰竭疗法的方法。所述方法基于测量来自具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法的患者的样品中至少一种标记物的水平。本发明专利技术进一步考虑的是适配于进行本发明专利技术的试剂盒和装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及鉴定适于强化心力衰竭疗法的患者的方法。此外，本专利技术涉及优化BNP型肽指导的心力衰竭疗法的方法。所述方法基于测量来自具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法的患者的样品中至少一种标记物的水平。本专利技术进一步考虑的是适于进行本专利技术的试剂盒和装置。心力衰竭（HF）是世界上许多国家中发病率和死亡率的主导原因之一。尽管可用的治疗选项可以降低具有HF的患者中的发病率和死亡率，但接受这些治疗的合适患者的相对数目仍难以令人满意地低(O’Donoghue M.和Braunwald E., Nat. Rev. Cardiol.2010; 7:13-20)。此外，在适于治疗的患者中，疗法已主要通过HF的体征和症状到药物的最大耐受性来指导和调节（例如，通过NYHA阶段、ACC/AHA阶段、或充血评分(congestion scores)）。利钠肽标记物诸如B型利钠肽（BNP）、或其氨基末端片段N末端proBNP（NT-proBNP）的测量已作为具有HF的患者的诊断和风险分层(stratification)的重要工具而出现。此外，正在出现关于NT-proBNP可用于指导心力衰竭中医学疗法的证据(Januzzi J, Journal of Cardiac Failure, 2011; 17:622-625)。然而，NT-proBNP指导的HF疗法不能鉴定处于HF失代偿和不利事件的风险的所有患者。因此，一些患者即使关于其NT-proBNP水平显示对疗法的有利应答，但他们仍处于风险中。因此，并非所有患者均会从心力衰竭疗法的强化中受益。WO2008/015254公开了基于测量NT-proBNP和GDF-15来预测心力衰竭患者中死亡或进一步的心血管事件的风险的方法。WO2010/0070411公开了基于GDF-15、NT-proANP、NT-proBNP和心肌肌钙蛋白检测的监测患有心力衰竭的表面上稳定的患者的方法。此外，它还公开了诊断和/或决定何种疗法/药疗法将在患有心力衰竭并经历其生理状态的改变的表面上稳定的患者中应用的方法。Böhm 等人2011 (Clin Res Cardiol, 100:973-981)综述了基于NTproBNP检测的在心力衰竭患者中疗法指导和监测的方法。其还提及组合BNP与肌钙蛋白用于指导心力衰竭疗法的可能性。Miyata 等人(J. of Cardiology 2012, 59, 352-358)检查了在CHF患者组中经强化的疗法对不同标记物和临床参数在3个月相对于基线处的作用。组的一半切换至长效利尿剂阿佐塞米而另一半保持在短效利尿剂（呋塞米）。作者发现在阿佐塞米组中3个月后BNP和ANP的血浆水平的显著降低。两组中在肌酸酐、BUN（＝血液尿素氮）、钠、钾和血细胞比容的改变中没有显著差异。有利地，已在进行本专利技术的研究中发现除了目前的调节和滴定(titrate) HF患者（稳定后的慢性或急性HF）中疗法的标准治疗(standard-of-care)以外，NT-proBNP或BNP与其他标记物和临床参数的组合可用于监测目的和作为疗法指导。这些标记物和参数是肌酸酐、BUN（尿素）、葡萄糖、HbA1c、hsCRP、胱抑素C、IL-6、前白蛋白、sFlt-1、尿酸、GDF-15、sST2、半乳糖凝集素-3、内皮他丁、Mimecan、IGFBP-7、骨桥蛋白、钠、血红蛋白和血细胞比容，以及心率和QRS持续时间。具体地，向NT-proBNP或BNP加入这些测量连同目前的标准治疗能够对已通过NT-proBNP指导但可能需要更加强化的疗法和更密切观察的HF患者进行进一步风险分层。因此，本专利技术通过考虑利钠肽与其他标记物和/或临床参数的组合来优化NT-proBNP之外的心力衰竭疗法指导。具体而言，在本专利技术的研究中已发现如上所述的参数标记物的另外测定允许鉴定展示低于BNP型肽的参考水平的所述BNP型肽的水平但尽管如此仍适于强化心力衰竭治疗的患者的亚组，所述BNP型肽的参考水平指示心力衰竭疗法的强化。由于本专利技术，可以鉴定需要心力衰竭疗法的强化的患者，所述患者基于单独BNP型水平的测量将不会接受强化的心力衰竭疗法。因此，本专利技术涉及用于鉴定或选择适于强化心力衰竭疗法的患者的方法，所述方法包括步骤（a）在来自具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法尤其是NP-proBNP指导的心力衰竭疗法或BNP指导的心力衰竭疗法的患者的样品中测量选自以下的至少一种标记物的水平：肌酸酐、尿素、钠、葡萄糖、HbA1c（糖化血红蛋白）、血红蛋白、血细胞比容、CRP（C反应蛋白，尤其是高敏性CRP）、胱抑素C、IL-6（白细胞介素6）、前白蛋白、sFLt-1（可溶性fms样酪氨酸激酶-1）、尿酸、GDF-15（生长分化因子15）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、内皮他丁、Mimecan、IGFBP-7（胰岛素生长因子结合蛋白7）、sST2（可溶性ST2）和骨桥蛋白，和（b）将（a）中测量的一种（或多种）标记物的一种（或多种）水平与一种（或多种）参考水平进行比较。在一个实施方案中，方法进一步包括鉴定或选择适于强化心力衰竭疗法即BNP型肽指导的疗法的患者的步骤（c）。此外，方法可以包括强化心力衰竭疗法或推荐强化心力衰竭疗法（如果患者已鉴定为适于强化心力衰竭疗法）的步骤（d）。因此，本专利技术还考虑强化心力衰竭疗法的方法，所述方法包括如上所述的步骤（a）至（d）。本专利技术的方法优选地是先体外后体内或体外方法。此外，其可以包括除了上文明确提及的以外的步骤。例如，进一步的步骤可以涉及样品预处理或对由所述方法获得的结果的评价。所述方法可以人工地或辅助以自动化实施。优选地，步骤（a）和/或（b）可以全部或部分由自动化辅助，例如，通过合适的机器和传感器装置用于在步骤（a）中的测量或在步骤（c）中的计算机实现的鉴定。在一个实施方案中，上述方法可以另外包括评估或提供QRS持续时间和将因此测定的QRS持续时间与参考进行比较。此外，考虑评价或提供QRS持续时间代替步骤a）中测量至少一种标记物的水平和将因此测定的QRS持续时间与参考进行比较。因此，本专利技术进一步考虑用于鉴定或选择适于强化心力衰竭疗法的患者的方法，所述方法包括步骤（a）评估或提供具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法的患者的QRS持续时间，和（b）将QRS持续时间与参考进行比较，其中相比于参考增加的QRS持续时间表明患者适于强化心力衰竭疗法，而 相比于参考降低的QRS持续时间表明患者不适于强化心力衰竭疗法。如本文所指的“患者”优选为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家养动物（例如牛、绵羊、猫、犬和马）、灵长类动物（例如人和非人灵长类动物诸如猴）、兔和啮齿类动物（例如小鼠和大鼠）。在某些实施方案中，患者是人患者。术语“主体”和“患者”本文可以互换使用。如本文所用的短语“选择患者”或“鉴定患者”指使用生成的关于在患者样品中在本专利技术的背景下所指的至少一种标记物的水平的信息或数据来鉴定或选择患者作为更可能或更不可能从强化心力衰竭疗法中受益。优选地，适于所述强化的主体需要所述强化，而不适于所述强化的主体不需要所述强化。应理解适于强化心力衰竭疗法的主体将从强化中受益，而不适于所述强化的主本文档来自技高网...

【技术保护点】
鉴定适于强化心力衰竭疗法的患者的方法，所述方法包括步骤(a) 测量来自具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法的患者的样品中至少一种选自肌酸酐、尿素、钠、葡萄糖、HbA1c（糖化血红蛋白）、血红蛋白和血细胞比容的标记物的水平，和(b) 将（a）中测量的一种或多种标记物的一种或多种水平与一种或多种参考水平进行比较。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.28 EP 14152777.01.鉴定适于强化心力衰竭疗法的患者的方法，所述方法包括步骤(a) 测量来自具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法的患者的样品中至少一种选自肌酸酐、尿素、钠、葡萄糖、HbA1c（糖化血红蛋白）、血红蛋白和血细胞比容的标记物的水平，和(b) 将（a）中测量的一种或多种标记物的一种或多种水平与一种或多种参考水平进行比较。2.根据权利要求1的方法，其进一步包括鉴定是否适于强化心力衰竭疗法的患者的步骤（c）。3.权利要求1或2的方法，其中所述患者展示低于BNP型肽的参考水平的所述BNP型肽的水平，所述参考水平指示心力衰竭疗法的强化。4.权利要求1-4中任一项的方法，其中i) 至少一种标记物选自肌酸酐、尿素、葡萄糖和HbA1c（糖化血红蛋白），并且其中来自患者的样品中至少一种标记物的一种或多种水平高于所述标记物的参考水平指示患者适于强化心力衰竭疗法，和/或其中来自所述患者的样品中至少一种标记物的一种或多种水平低于所述标记物的参考水平指示患者不适于强化心力衰竭疗法，和/或ii) 至少一种标记物选自钠、血红蛋白和血细胞比容，并且其中来自患者的样品中至少一种标记物的一种或多种水平低于所述标记物的参考水平指示患者适于强化心力衰竭疗法，和/或其中来自所述患者的样品中至少一种标记物的一种或多种水平高于所述标记物的参考水平指示患者不适于强化心力衰竭疗法。5.鉴定适于强化心力衰竭疗法的患者的方法，所述方法包括步骤(a) 测量来自具有心力衰竭并接受BNP型肽指导的心力衰竭疗法的患者的样品中BNP型肽的水平；(b) 测量来自所述患者的样品中至少一种选自肌酸酐、尿素、钠、葡萄糖、HbA1c（糖化血红蛋白）、血红蛋白和血细胞比容的标记物的水平，(c) 将（a）中测量的BNP型肽水平与一种或多种参考水平进行比较，和(d) 将（b）中测量的至少一种标记物的一种或多种水平与一种或多种参考水平进行比较。6.权利要求5的方法，其中i）所述至少一种标记物选自肌酸酐、尿素、葡萄糖、和HbA1c（糖化血红蛋白），并且其中(a) 来自患者的样品中至少一种标记物的水平高于所述标记物的参考水平并且BNP型肽的水平高于所述BNP型肽的参考水平指示患者适于强化心力衰竭疗法，(b) 来自患者的样品中至少一种标记物的水平高于所述标记物的参考水平并且所述BNP型肽的水平低于所述BNP型肽的参考水平指示患者适于强化心力衰竭疗法，(c) 来自患者的样品中至少一种标记物的水平低于所述标记物的参考水平并且所述BNP型肽的水平高于所述BNP型肽的参考水平指示患者适于强化心力衰竭疗法，和/或(d) 来自患者的样品中至少一种标记物的水平低于所述标记物的参考水平并且所述BNP型肽的水平低于所述BNP型肽的参考水平指示患者不适于强化心力衰竭疗法，和/或ii）所述至少一种标记物选自钠、血红蛋白和血细胞比容，并且其中(a) 来自患者的样品中至少一种标记物的水平低于所述标记物的参考水平并且所述BNP型肽的水平高于所述BNP型肽的参考水平指示患者适于强化心力衰竭疗法，(b) 来自患者的样品中至少一种标记物的水平低于所述标记物的参考水平并且所述BNP型肽的水平低于所述BNP型肽的参考水平指示患...

【专利技术属性】
技术研发人员：D布洛克，H布伦纳，UH魏因休斯泰伦，C曹格，T迪特勒，C米歇尔，J乌拜，S桑德斯范维吉克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH