本发明专利技术提供了一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。该化合物对VEGFR‑2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR‑2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药
，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其化学结构式如下：其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。所述的烷烃基团为-CH3、-CH2CH2N(CH3)2或-C(CH3)3。所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，包括以下步骤：1)4-氨基苯硼酸盐酸盐在硫酸镁催化下与频哪醇反应得到4-氨基苯硼酸频哪醇酯；2)单取代或双取代的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物；其中苯胺取代的脲类化合物中的取代基由苯胺中苯环上的取代基引入；3)2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯通过酰化反应制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺；4)在四(三苯基膦)钯的催化作用下，苯胺取代的脲类化合物与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺通过Suzuki反应得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。所述步骤1)的具体操作为：将4-氨基苯硼酸盐酸盐、频哪醇、无水硫酸镁加入到烧瓶中，加入四氢呋喃，室温下搅拌反应，反应结束后过滤反应液，有机相经洗涤、干燥、旋干后得到黄褐色的粗品4-氨基苯硼酸频哪醇酯。所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继续向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，然后向其中滴加4-氨基苯硼酸频哪醇酯和三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，将得到的反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到苯胺取代的脲类化合物。所述步骤3)的具体操作为：将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴条件下搅拌反应，再向其中滴加环丙甲酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，
室温下反应，反应结束后，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺。所述步骤4)的具体操作为：将苯胺取代的脲类化合物、N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、无水碳酸钾、四(三苯基膦)钯溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气保护下反应，反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。具体的，本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制肿瘤的生长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物以及抑制VEGFR-2激酶活性的药物。本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，通过带有取代基的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物，将苯胺中的取代基引入到苯胺取代的脲类化合物上，然后苯胺取代的脲类化合物再与由
2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯酰化反应制得的N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺进行Suzuki反应，即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，该方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。附图说明图1为本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的合成路线图；其中，化合物1为4-氨基苯硼酸盐酸盐，化合物2为4-氨基苯硼酸频哪醇酯，化合物3为苯胺取代的脲类化合物，化合物4为2-氨基-5-溴吡啶，化合物为5为N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺，化合物6为具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。图中的标注具体为：a.Pinacol,MgSO4,Et3N,THF；b.R-NH2,BTC,Et3N,DCM,rt；c.Cyclopropane-carbonyl chloride,Et3N,DCM,rt；d.Pd(PPh3)4,K2CO3,H2O,dioxane,100℃。具体实施方式下面结合附图和具体的实施例对本专利技术做进一步的详细说明，所述是对本专利技术的解释而不是限定。本专利技术提供了一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，该双芳基脲化合物在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。该具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构式中，吡啶环上连接有环丙甲酰胺结构，其化学结构式具体如下：其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。所述的卤素基团为氟原子，氯原子，三氟甲基，三氟甲氧基。下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明本专利技术提供的具有抗肿瘤活性的候选药物双芳基脲化合物的制备和活性筛选方法。实施例1该具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的结构式中，R1为氢，R2为CF3，通过以下步骤制备(参见图1)：1)4-氨基苯硼酸盐酸盐(化合物1)与频哪醇反应制备4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)将20g 4-氨基苯硼酸盐酸盐、19.2g频哪醇、46.6g无水硫酸镁加入到500ml圆底烧瓶中，加入250ml四氢呋喃，室温下搅拌反应5小时，反应结束后过滤，有机相用饱和氯化钠洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，最后旋干，即得到白色固体4-氨基苯硼酸频哪醇酯21.5g，产率76％。2)4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物2)与间三氟甲基苯胺制备化合物1-(3三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物3)在冰浴条件下，用20mL重蒸二氯甲烷将0.80g(2.74mmol)双(三氯甲基)碳酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，其化学结构式如下：其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。
【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，其化学结构式如下：其中，R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。3.如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，所述的烷烃基团为-CH3、-CH2CH2N(CH3)2或-C(CH3)3。4.权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)4-氨基苯硼酸盐酸盐在硫酸镁催化下与频哪醇反应得到4-氨基苯硼酸频哪醇酯；2)单取代或双取代的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物；其中苯胺取代的脲类化合物中的取代基由苯胺中苯环上的取代基引入；3)2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯通过酰化反应制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺；4)在四(三苯基膦)钯的催化作用下，苯胺取代的脲类化合物与N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺通过Suzuki反应得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。5.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的具体操作为：将4-氨基苯硼酸盐酸盐、频哪醇、无水硫酸镁加入到烧瓶中，加入四氢呋喃，室温下搅拌反应，反应结束后过滤反应液，有机相经洗涤、干燥、旋干后得到黄褐色的粗品4-氨基苯硼酸频哪醇酯。6.根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的具体操作为：在冰浴条件下，用...
【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，卢闻，王金凤，潘晓艳，苏萍，贺怀贞，张琳，王嗣岑，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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