灵芝内酯合成中间体及其制备方法技术

灵芝内酯及其合成中间体和其制备方法，以2‑氧环戊基甲酸酯为原料合成灵芝内酯，以及一系列中间产物。本发明专利技术的方法原料简单易得，价格低廉，实验操作简单，路线短，收率高，具有很高的原子经济性。废弃物少，对环境良好，底物适用范围宽，普适性好，能高效地得到含内酯的杂萜类化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成领域。具体涉及一种灵芝内酯合成中间体及其制备方法。
技术介绍
慢性肾病发病率高，据统计，我国40岁以上人群慢性肾病的患病率已高于10％,但是，其公众知晓率却不足5％，主要是因为肾病在早期发生时，人体本身并不会有明显的感觉，因此，CKD被形象地称为隐匿的杀手，一旦被发现即属于中晚期。目前医学界针对慢性肾病除了通过血糖、血脂、高血压控制、低盐饮食、加强运动以外，尚无有效的手段和临床的药物。其进一步发展必然经历肾纤维化且导致终末期肾衰竭。慢性肾病进展成肾衰竭，其实质就是肾脏组织发生了纤维化和硬化，因此抑制肾纤维化可以延缓慢性肾病的发展，有重要的临床意义。在此方面，灵芝来源的杂萜，灵芝内酯，受到了广泛的关注。灵芝内酯(Lingzhilactone)是中国科学院昆明植物研究所程永现研究员于2014年从从灵芝(Ganoderma lucidum)中分离得到的杂萜。据已公开的专利(公开号CN103788038A)描述，灵芝内酯能制高糖诱导的肾系膜细胞促炎症因子及细胞外基质的形成，并可抑制高糖诱导的肾系膜细胞活性氧的产生，从而具有治疗糖尿病肾病和慢性肾病的作用。该作者在2015年发表的学术论文Journal ofEthnopharmacology，2015,176,385–393中，进一步阐述了其作用机制为，抑制胶原蛋白IV，纤维连接蛋白，白细胞介素6的信使核糖核酸的表达，增加管状上皮细胞中Nrf2的表达，即增强细胞固有的抗氧化基因的表达。在阿霉素肾病模型的小鼠实验表明，灵芝内酯能降低尿中白蛋白的水平，消除肌纤维母细胞的激活并可抑制Smad3的磷酸化。鉴于该化合物从灵芝中分离得到，为保护植物资源，促进其持续利用，通过化学合成的方法得到有显著生理活性的化合物，将提供重要的化合物来源。
技术实现思路
本专利技术提供一种灵芝内酯合成中间体及其合成方法，从简单的原料出发，高效的完成了其全合成。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：如下结构式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的灵芝内酯合成中间体化合物，式(I)中，R1为氧的保护基，R2为任选取代烷基，R3为任选取代烷基；式(II)中，R1为氧的保护基，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基；式(III)中，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基，R6为氧的保护基；式(IV)中，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基，R6为氧的保护基。如所述的灵芝内酯合成中间体化合物，其中，式(Ⅰ)中，R1为苄基，R2与R3为甲基；式(Ⅱ)中，R1为苄基，R4与R5为亚甲基；式(Ⅲ)中，R4与R5为亚甲基，R6为乙基；式(Ⅳ)中，R4与R5为亚甲基，R6为乙基。一种合成式(Ⅳ)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在碳酸钾无机碱存在下，式A和B进行烷基化反应，得到式(Ⅴ)所示的季碳酮酯，式A、B中，R4，R5，R6各为氧保护基；X为卤素；(2)在叔丁醇钾存在下，式(Ⅴ)中羰基发生叶立德反应，得到式(Ⅵ)化合物，，(3)在二氧化铯，过氧叔丁醇存在下，式(Ⅵ)发生发生烯丙位氧化反应，得到式(Ⅳ)化合物，一种合成式(III)化合物的方法，该方法包括如下步骤：以四氢呋喃为溶剂，在-78到0度范围条件下，式(Ⅳ)和乙烯格式试剂反应形成式(Ⅶ)所示的化合物，在乙酰丙酮氧钒和过氧叔丁醇存在条件下，式(Ⅶ)中羰基发生环氧反应从而形成式(Ⅲ)化合物，一种合成式(II)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6-二甲基吡啶存在条件下，，式(Ⅲ)反应形成式(Ⅷ)所示的化合物，(2)式(Ⅷ)中羰基经硼氢化钠作用发生还原反应，并保护为式(Ⅱ)化合物，一种合成式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在盐酸存在下，式(II)发生脱保护形成式(Ⅸ)所示的化合物，(2)在低温下，式(Ⅸ)中醛基与化合物C发生加成反应并氧化，得到式(Ⅹ)化合物，(3)在臭氧作用下，式(Ⅹ)发生乙烯氧化反应，形成式(I)化合物，一种合成灵芝内酯B的方法，该方法包括下述步骤：在三溴化硼作用下，式(I)化合物经脱保护得到灵芝内酯B，灵芝内酯B。灵芝内酯的合成方法，包括以下步骤：其中，R1＝C1‐C10烷基，R2＝C1‐C5烷基，R3＝C1‐C5烷基，R4＝C1‐C10烷基，R5＝C1‐C10烷基，R6＝C1‐C10烷基。X为卤素。优选，步骤(1)的另一种合成方法如下：1-氧环戊酮甲酸酯与烯丙基化试剂发生烯丙基烷基化得到1a，在臭氧氧化或双羟再由高碘酸钠等氧化剂氧化得到对应的醛1b，选择性的保护醛基可得到化合物2，但是这个方法需要三步。步骤(1)的方法的进一步优选为：化合物2‐氧环戊基甲酸乙酯与2‐卤代烷氧基缩乙醛反应，得到烷基化化合物2；所使用的碱可以为碳酸钠，碳酸钾，氢化钠等碱金属盐，优选碳酸钾。溶剂可以是二甲亚砜，二甲基甲酰胺，优选二甲亚砜。优选，步骤(2)的方法为：化合物2与亚甲基三苯基膦进行叶立德反应得到环外双键的化合物3。步骤(2)的方法进一步优选为：亚甲基三苯基膦通过三苯基磷卤甲烷与碱反应得到， 所使用的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，正丁基锂等强碱。进一步优选为，三苯基膦溴甲烷与叔丁醇钾在甲苯溶剂中，室温反应产生亚甲基三苯基膦。投料顺序为后加化合物2。优选，步骤(3)的方法为：化合物3在二氧化硒与过氧叔丁醇作用下，进行烯丙位氧化反应得到烯酮化合物4。步骤(3)的方法进一步优选为：溶剂为二氯甲烷，氯仿，优选为二氯甲烷；反应温度为0度到60，优选为室温。投料顺序优选为：二氧化硒与过氧叔丁醇的正己烷溶液混合，在零度搅拌30分钟后加入化合物3，然后升温到室温反应。优选，步骤(4)的方法为：烯酮化合物4与乙烯格式试剂反应得到叔醇化合物5。步骤(4)的方法进一步优选为：烯酮化合物4与乙烯溴化镁反应，反应温度为零下78度到室温，优选为零下78度。溶剂为四氢呋喃，乙醚等，优选为四氢呋喃。优选，步骤(5)的方法为：化合物5在乙酰丙酮氧钒和过氧叔丁醇的作用下进行环氧化反应得到环氧化合物6。步骤(5)的方法进一步优选为：反应溶剂为二氯甲烷，甲苯，优选为二氯甲烷。反应时间为30分钟到3小时，优选为1小时，反应温度为0度到50度，优选为25度。优选，步骤(6)的方法为：化合物6在有机碱和路易斯酸作用下进行半频哪醇重排反应得到化合物7。步骤(6)的方法进一步优选为：有机碱可以是2,6‐二叔丁基吡啶，2,6‐二甲基吡啶，二异丙基乙胺等，优选2,6‐二甲基吡啶。路易斯酸可以是三氟甲磺酸三甲基硅酯，三氟化硼乙醚，四氯化钛等，优选三氟甲磺酸三甲基硅酯。优选，步骤(7)的方法为：化合物7被硼氢化钠还原后，所得的仲醇被保护为烷基醚8。步骤(7)的方法进一步优选为：所得的仲醇在氢化钠作用后，加入如苄卤化物，对甲氧基苄卤化物，甲氧基甲基氯等烷基化试剂，优选为苄溴。优选，步骤(8)的方法为：化合物8经缩醛脱保护得醛9。脱缩醛试剂为质子酸，在乙腈溶剂下的三氯化铈七水合物与碘化钠组合物，对甲基苯磺酸吡啶盐，对甲基苯磺酸等，进一步优化为10％盐酸；反应温度为零度到100度，优选为80度。优选，步骤(9)的方法为：化合物9与二烷氧基溴苯，正丁基锂反应得到苄醇后，经戴斯‐马丁氧化剂作用下被氧化为化合物10。步本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下结构式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的灵芝内酯合成中间体化合物，式(I)中，R1为氧的保护基，R2为任选取代烷基，R3为任选取代烷基；式(II)中，R1为氧的保护基，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基；式(III)中，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基，R6为氧的保护基；式(IV)中，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基，R6为氧的保护基。

【技术特征摘要】
1.如下结构式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的灵芝内酯合成中间体化合物，式(I)中，R1为氧的保护基，R2为任选取代烷基，R3为任选取代烷基；式(II)中，R1为氧的保护基，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基；式(III)中，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基，R6为氧的保护基；式(IV)中，R4为任选取代烷基，R5为任选取代烷基，R6为氧的保护基。2.如权利要求1所述的灵芝内酯合成中间体化合物，其特征在于，式(Ⅰ)中，R1为苄基，R2与R3为甲基；式(Ⅱ)中，R1为苄基，R4与R5为亚甲基；式(Ⅲ)中，R4与R5为亚甲基，R6为乙基；式(Ⅳ)中，R4与R5为亚甲基，R6为乙基。3.一种合成权利要求1中式(Ⅳ)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在碳酸钾无机碱存在下，式A和B进行烷基化反应，得到式(Ⅴ)所示的季碳酮酯，式A、B中，R4，R5，R6各为氧保护基；X为卤素；(2)在叔丁醇钾存在下，式(Ⅴ)中羰基发生叶立德反应，得到式(Ⅵ)化合物，(3)在二氧化铯，过氧叔丁醇存在下，式(Ⅵ)发生烯丙位氧化反应，得到式(Ⅳ)化合物，4.一种合成权利要求1中式(III)化合物的方法，该方法包括如下步骤：以四氢呋喃为溶剂，在-78℃-0℃范围条件下，式(Ⅳ)和乙烯格式试剂反应形成式(Ⅶ)所示的化合物，在乙酰丙酮氧钒和过氧叔丁醇存在条件下，式(Ⅶ)中羰基发生环氧反应从而形成式(Ⅲ)化合物，5.一种合成权利要求1中式(II)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯和2,6-二甲基吡啶存在下，式(Ⅲ)反应形成式(Ⅷ)所示的化合物，(2)式(Ⅷ)中羰基经硼氢化钠作用发生还原反应，并保护为式(Ⅱ)化合物，6.一种合成权利要求1中式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：(1)在盐酸存在下，式(II)发生脱保护形成式(Ⅸ)所示的化合物，(2)在低温下，式(Ⅸ)中醛基与化合物C发生加成反应并经戴斯马丁氧化剂氧化，得到式(Ⅹ)化合物，(3)在臭氧作用下，式(Ⅹ)发生乙烯基氧化反应，形成式(I)化合物，7.一种合成灵芝内酯B的方法，其特征在于该方法包括下述步骤：在三溴化硼作用下，式(I)化合物经脱保护得到灵芝内酯B，8.灵芝内酯及其合成中间体的制备方法，其特征在于以2‐氧环戊基甲酸酯为原料，包括下述合成步骤：式中，R1＝C1‐C10烷基，R2＝C1‐C5烷基，R3＝C1‐C5烷基，R4＝C1‐C10烷基，R5＝C1‐C10烷基，R6＝C1‐C10烷基，X为卤素；所述步骤(1)为：化合物2‐氧环戊基甲酸酯与2‐卤代烷氧基缩乙醛反应，得到烷基化化合物2，所用的碱为碱金属盐碳酸钠或碳酸钾或氢化钠，溶剂为二甲亚砜或二甲基甲酰胺；所述步骤(2)为：化合物2与亚甲基三苯基膦进行叶立德反应得到环外双键的化合物3，亚甲基三苯基膦通过三苯基磷卤甲烷与碱反应所得，所使用的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠或正丁基锂；所述步骤(2)中，三苯基膦溴甲烷与叔丁醇钾在甲苯溶剂中，室温反应产生亚甲基三苯基膦，投料顺序为后加化合物2；所述步骤(3)为：化合物3在二氧化硒与过氧叔丁醇作用下，进行烯丙位氧化反应得到烯酮化合物4，溶剂为二氯甲烷或氯仿，反应温度为0‐60℃，或室温；投料顺序为：二氧化硒与过氧叔丁醇的正己烷溶液混合，在0℃搅拌30分钟后加入化合物3，然后升温到室温；所述步骤(4)为：烯酮化合物4与乙烯格式试剂反应得到叔醇化合物5，烯酮化合物4与乙烯溴化镁反应时，反应温度为零下78℃，或零下78℃-室温，溶剂为四氢呋喃或乙醚；所述步骤(5)为：化合物5在乙酰丙酮氧钒和过氧叔丁醇的作用下进行环氧化反应得到环氧化合物6，反应溶剂为二氯甲烷或甲苯，反应时间为30分钟‐3小时，或1小时，反应温度为0℃度‐50℃，或25℃；所述步骤(6)为：化合物6在有机碱和路易斯酸作用下进行半频哪醇重排反应得到化合物7，有机碱为2,6‐二叔丁基吡啶或2,6‐二甲基吡啶或二异丙基乙胺，路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼乙醚或四氯化钛；所述步骤(7)的方法为：化合物7被硼氢化钠还原后，所得的仲醇被保护为烷基醚8，所得的仲醇在氢化钠作用后，加入烷基化试剂苄卤化物或对甲氧基苄卤化物或甲氧基甲基氯，或加入苄溴；所述步骤(8)为：化合物8经缩醛脱保护得醛9，脱缩醛试剂为质子酸，在乙腈溶剂下，三氯化铈七水合物与碘化钠组合物或对甲基苯磺酸吡啶盐或对甲基苯磺酸进一步优化为10％盐酸；反应温度为0℃-100℃，或80℃；所述步骤(9)为：化合物9与二烷氧基溴苯，正丁基锂反应得到苄醇后，经戴斯‐马丁氧化剂作用下被氧化为化合物10，所述二烷氧基溴苯为2,5‐二甲氧基溴苯，戴斯‐马丁氧化剂的结构式如下所示：所述步骤(10)为：经过氧化乙烯成醛和脱烷氧基，得到灵芝内酯11，先氧化乙烯成醛，再脱烷氧基得到灵芝内酯，乙烯氧化为醛为臭氧氧化，或者四氧化锇催化的乙烯基双羟化...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦红波，陈东，刘浩淼，许文丹，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53