【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种达比加群酯的合成工艺。
技术介绍
达比加群酯化学名为“3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯”达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后的首个新类别口服抗凝血药物。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，具有可以口服、强效、无需特殊用药检测、药物相互作用小等特点。WO9837075公开了一种合成路线,该路线的步骤为：以4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，在甲胺水溶液中发生亲核取代反应，随后经Pd/C还原制得4-甲胺基-3-氨基苯甲酸甲酯，再与(4-氰基苯胺基)乙酸在EDCI(即1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)和HOBT(即1-羟基苯并三唑)作用下缩合，得到3-[2-(4-氰基苯胺基)乙酰胺基]-4-甲胺基苯甲酸甲酯，在冰乙酸作用下得到苯并咪唑类化合物，再经氢氧化锂水解成酸，于氯化亚砜反应生成酰氯；酰氯与3-(吡啶-2-基胺基)丙酸乙酯反应得到氰基化合物；氰基化合物相继用氯化氢的饱和乙醇溶液和碳酸铵的乙醇溶液处理，制得脒类化合物，最后与氯甲酸正己酯在碱的作用下制得达比加群酯。本工艺路线使用了有强腐蚀性的氢氧化锂，有一定的危险性，不利于环境保护，缩合剂EDCI，对水分很敏感易变质，影响反应，且价格昂贵生产成本高。专利WO2009153215，WO2007071743，WO2007071742等公开了该化合物的另一种合成方法，先用4-氨基苄腈依次与盐...
【技术保护点】
一种合成达比加群酯的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：a、3‑{[(3‑氨基‑4‑甲胺基)苯甲酰基](吡啶‑2‑基)氨基}丙酸乙酯(2)酰胺化为3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯(3)b、3‑[[[2‑[[(4‑氰基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯(3)转化为3‑[[[2‑[[(4‑脒基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯(4)c、3‑[[[2‑[[(4‑脒基苯基)氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯(4)酰化为达比加群酯(1)
【技术特征摘要】
1.一种合成达比加群酯的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：a...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁金桥，曹宇，
申请(专利权)人：嘉实湖南医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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