用于合成经保护的N-烷基三唑甲醛的三唑中间体制造技术

本申请描述了用于合成经保护的N‑烷基‑三唑甲醛的化合物和制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年11月7日提交的美国临时专利申请61/901,300的优先权的权益，由此通过引用的方式将其整体并入。
本申请描述了经保护的-N-烷基-三唑甲醛和制备所述化合物的方法。
技术介绍
本领域中已知有几种制备N-烷基-三唑甲醛的方法。US20090318436披露了2-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-甲醛的合成：用i-PrMgCl于THF中的溶液处理2-甲基-2H-1,2,4-三唑，接着加入DMF并用DCM萃取。WO2004024691和WO2008135826披露了N-烷基-三唑甲醛的合成：用正丁基锂处理N-烷基-三唑，接着用DMF处理并萃取或者使用DCM进行色谱纯化。Ivanova等人(Synthesis 2006(1):156-160)和WO2005080356披露了N-烷基-三唑甲醛的合成：在溶剂诸如THF或DCM中用MnO2处理羟基甲基-N-烷基-三唑。WO2003002567披露了N-烷基-1,3,4-三唑甲醛的合成：在高温(75-80℃)用H2SO4处理二乙氧基乙基-N-烷基-1,3,4-三唑。当前N-烷基-三唑甲醛的合成有几个缺点。例如，需要高温或极冷的温度(例如-60℃)。在一些现有技术合成的后处理或纯化步骤中使用的DCM，与肝毒性相关联并且是一种环境不良溶剂。此外，正丁基锂有自燃性且由此处理起来很危险。在一些情况下，合成是低收率的并且不能大规模进行，且由此是无效率的。最后，不论如何制备N-烷基三唑甲醛，它们在溶液中不稳定并造成爆炸风险。本专利技术方法给了出人意料的结果。进行碱筛选(KOtBu、NaOtBu、LiOtBu和NaHMDS)替代自燃性n-BuLi，其中加碱完成后，加入DMF。在所有情况下，产物是可溶的并且因此后处理和纯化导致低收率。然而，当LiHDMS用作碱时，但在DMF之后加入，产物作为非吸湿性且稳定的固体分离。该固体可直接使用于其中已使用不稳定的N-烷基三唑甲醛的情形。鉴于制备和使用N-烷基-三唑甲醛的现有方法的缺点，需要本申请公开的方法和相关中间体。附图说明图1a和1b分别描绘了以下化合物的1H NMR(CD3OD)和13C NMR(CD3OD)：图2a和2b分别描绘了以下化合物的1H-1H COSY(CD3OD)和13C-1H HSQC(CD3OD)NMR：图3a和3b分别描绘了以下化合物的1H DEPT(CD3OD)和13C“仅CH”(CD3OD)NMR：图4描绘了以下化合物作为KBrr饼运行的IR谱：图5描绘了以下化合物的在固体样品上以2℃/分钟在50至300℃运行的DSC：
技术实现思路
在一个方面，本申请提供了式I化合物：其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。在另一个方面，本申请提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括：a)先后用DMF和锂碱处理式HAr-H的中间体或其盐，得到式I化合物，其中HAr如
技术实现思路
或如任一本申请所述实施方案中所定义；和b)任选进一步包括在水和碱的存在下用乙酸或乙酸酐处理式I化合物和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮，得到式II化合物：其中HAr如
技术实现思路
或如任一本申请所述实施方案中所定义。具体实施方式缩写定义为了便于理解本申请所述的公开内容，将一些术语定义如下。一般而言，本申请使用的命名法和本申请所述有机化学、药物化学和药理学中的实验室操作是本领域公知的和通常使用的那些。除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语一般具有如本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在本申请和所附权利要求中使用的下列术语具有以下含义：数值前的“约”是指值的范围±所指定值的10％。“烷基”意指直链或环状、直链或支链、饱和烃基，其含有1-10个碳原子，在另一个实例中含有1-6个碳原子。示例性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、环己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。“立体异构体”包括(但不限于)几何异构体、对映异构体、非对映异构体以及几何异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，如下制备化合物的单独立体异构体：由含有不对称或手性中心的市售起始物质合成，或制备外消旋混合物，然后拆分。这些拆分方法示例如下：(1)使对映异构体的混合物连接到手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体的混合物并从助剂分离光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。实施方案以下段落给出了许多本申请公开的化合物的实施方案。在每个实例中，所述实施方案包括所引述的一种或多种化合物，以及它们的单一立体异构体或立体异构体的混合物。在某些情况下，所述化合物存在互变异构体。所有互变异构体都包括在本申请提供的化合物的范围内。式I和II化合物在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基、N-乙基-1,2,4-三唑基、N-(正丙基)-1,2,4-三唑基、N-(异丙基)-1,2,4-三唑基、N-环丙基-1,2,4-三唑基、N-(正丁基)-1,2,4-三唑基、N-(仲丁基)-1,2,4-三唑基、N-(异丁基)-1,2,4-三唑基、N-(叔丁基)-1,2,4-三唑基或N-环丁基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基或N-乙基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,2,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-烷基-1,3,4-三唑的化合物。在一些或任意实施方案中，所述烷基为C1-6烷基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基、乙基或丙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为甲基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为乙基。在一些或任意实施方案中，所述烷基为丙基。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基、N-乙基-1,3,4-三唑基、N-(正丙基)-1,3,4-三唑基、N-(异丙基)-1,3,4-三唑基、N-环丙基-1,3,4-三唑基、N-(正丁基)-1,3,4-三唑基、N-(仲丁基)-1,3,4-三唑基、N-(异丁基)-1,3,4-三唑基、N-(叔丁基)-1,3,4-三唑基或N-环丁基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基或N-乙基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意实施方案中，式I和II化合物为其中HAr为N-甲基-1,3,4-三唑基的化合物。在一些或任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物：其中HAr为N‑烷基‑1,2,4‑三唑基、N‑烷基‑1,3,4‑三唑基或N‑烷基‑1,2,3‑三唑基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.07 US 61/901,3001.式I化合物：其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基、N-烷基-1,3,4-三唑基或N-烷基-1,2,3-三唑基。2.权利要求1的化合物，其中所述烷基为C1-6烷基。3.权利要求1的化合物，其中所述HAr为N-烷基-1,2,4-三唑基。4.权利要求1的化合物，其中所述HAr为N-烷基-1,3,4-三唑基。5.权利要求1的化合物，其中所述HAr为N-烷基-1,2,3-三唑基。6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述烷基为甲基、乙基或丙基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述烷基为甲基。8.制备权利要求1-7中任一项的式I化合物的方法，其包括用在第一溶剂中的N,N-二甲基甲酰胺处理式HAr-H化合物或其盐，然后用锂碱处理，其中HAr为N-烷基-1,2,4-三唑、N-烷基-1,3,4-三唑或N-烷基-1,2,3-三唑，且所述锂碱为异丙基氨基锂、氨基锂、氢化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。9.权利要求8的方法，其中所述锂碱为二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。10.权利要求8的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、取代有1或2个C1-4烷基的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·亨德森，
申请(专利权)人：麦迪韦逊科技有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US