一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法，该制剂各个成分及其所占重量份为：四嗪二甲酰胺：1.0～3.0份，载体材料：40.0～60.0份，有机溶剂3.0～7.0份，表面活性剂：49.0～91.0份，注射用水：7000.0～10000.0份，冻干保护剂：550.0～900.0份；本发明专利技术还提供了一种四嗪二甲酰胺纳米制剂的制备方法，通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中并去除处方中有机溶剂，得到纳米胶体水溶液，进一步经冷冻干燥工艺将其制备成粉末。本发明专利技术所制得纳米冻干粉形态好、复溶快、水溶性好、稳定性好，复溶后溶液澄清、粒径为纳米级，能作为静脉给药的剂型应用于临床。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂
，涉及一种四嗪二甲酰胺新剂型的制备方法，具体地说，涉及一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法。
技术介绍
四嗪是一类四氮杂苯化合物，一般都具有良好的生物活性。目前唯一作为药品上市的替莫唑胺（Temozolomide）是一种咪唑四嗪类口服抗肿瘤药。四嗪二甲酰胺（ZGDHu21）是一种新颖的对称四嗪化合物，其结构如图1所示。经药物构效学筛选，四嗪二甲酰胺具有较强的抗肿瘤作用，有望成为一种抗癌新药；四嗪二甲酰胺体外对急性髓细胞性白血病细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞等具有增殖抑制并诱导凋亡的作用。肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，良性肿瘤对机体的影响较小，恶性肿瘤生长迅速，短期内即可带来不良后果。恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，发病率高，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担；中国作为发展中的大国，由于工业化、城镇化、不良的生活方式以及环境污染等问题的存在，恶性肿瘤面临的形势愈发严峻。现在我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%。纳米技术在诸多领域都有应用，将纳米技术用于制剂领域产生了纳米给药系统，该给药系统利用具有生物降解性或相容性的聚合物作为药物的载体，这些载体的大小在纳米数量级。纳米给药系统可提高药物在吸收部位的浓度，改变药物体内分布和药动学过程，达到增加吸收、提高稳定性、提高疗效、降低毒副作用、提高生物利用度等诸多作用。尚未见四嗪二甲酰胺剂型的报道，因其难溶于水，难以制备成注射剂，影响其临床应用。利用纳米技术，将四嗪二甲酰胺制备成纳米制剂，能提高药物稳定性和水溶性，增加药物吸收，提高生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的四嗪二甲酰胺难溶于水，注入体内无法吸收，产生滞留，因此不能使用的缺陷。本专利技术提供一种四嗪二甲酰胺纳米制剂及其制备方法，所制得纳米水溶液经过冷冻干燥制成冻干粉，能作为静脉给药的剂型应用于临床。为实现本专利技术目的，具体技术方案为：一种四嗪二甲酰胺纳米制剂，其各个成分及其所占重量份为：四嗪二甲酰胺：1.0～3.0份，载体材料：40.0～60.0份，有机溶剂3.0～7.0份，表面活性剂：49.0～91.0份，注射用水：7000.0～10000.0份，冻干保护剂：550.0～900.0份。所述载体材料选用单硬脂酸甘油酯、卵磷脂（PC含量>70%）、卵磷脂（PC含量>98%）、硬脂酸、软脂酸、大豆油、蓖麻油中一种或几种；所述表面活性剂选用吐温系列、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种。通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中，制备成纳米胶体溶液，并经冷冻干燥工艺制成冻干粉末。作为优选，所述载体材料为卵磷脂（PC含量>98%）和大豆油的混合物，其中大豆油占载体材料总质量的16.7%～54.5%，优选为44.4%～50.0%；大豆油含量过少，不利于药物的包封，含量过多，所制备溶液浑浊、粒径大。采用上述卵磷脂（PC含量>98%）和大豆油的混合物作为载体材料，其毒性小、生物相容性好，有利于将四嗪二甲酰胺制备成纳米溶液，所制备溶液澄清透明，粒径小、多分散系数小；也有利于四嗪二甲酰胺的有效包裹，药物包封率高，分散程度高，不易析出沉淀。所述有机溶剂选用乙酸乙酯、乙醇、氯仿中一种或几种，作为优选，所述有机溶剂为乙酸乙酯，四嗪二甲酰胺和载体材料在乙酸乙酯中溶解度大，制得纳米溶液粒径小，多分散系数小，且乙酸乙酯毒性小、对环境污染小、容易去除。所述表面活性剂为亲水性表面活性剂，有利于提高药物纳米粒在溶液中的稳定性，可以选用吐温系列（如吐温20、吐温40、吐温60等）、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种，优选聚氧乙烯蓖麻油，其有利于药物纳米粒的分散，所制备溶液澄清、粒径小。所述冷冻干燥工艺中使用的冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基乙酸中一种或多种，作为优选，所述冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖的混合物，其中甘露醇占混合冻干保护剂总质量的40%～70%，采用上述冻干保护剂，所制备冻干粉形态好，无萎缩和空洞现象，复溶快，复溶溶液粒径小。上述四嗪二甲酰胺纳米制剂的制备方法，作为优选，具体包括以下步骤：（1）将四嗪二甲酰胺及载体材料溶于有机溶剂中，搅拌溶解，制得溶液A；（2）将表面活性剂溶于注射用水中，搅拌溶解，制得溶液B；（3）将溶液A和溶液B混合，得混合溶液C；（4）将溶液C通过高压均质机进行分散，一级压力110bar以上，二级压力1250bar以上，循环6次以上，直至溶液澄清、无乙酸乙酯气味，得到纳米胶体溶液D。（5）将溶液D经过冷冻干燥工艺制得冻干粉末。优选地，步骤（5）具体为：取适量四嗪二甲酰胺纳米胶体溶液，加入甘露醇、葡萄糖的混合物，搅拌或超声使混合物溶解，经0.22um微孔滤膜过滤，检查合格后，将待冷冻干燥的样品置冻干机冷阱中，控制其温度在-45℃以下进行预冻；预冻15小时以上，将冻干瓶放在冻干机的隔板上，控制其真空度在20Pa以下，再对隔板升温干燥，设定温度在-25℃维持4小时，设定温度在-10℃维持4小时，设定温度在5℃维持8小时，设定温度在30℃维持10小时，干燥完成后即得四嗪二甲酰胺纳米冻干粉。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术最优化条件下四嗪二甲基酰胺纳米制剂由四嗪二甲酰胺、卵磷脂、大豆油、聚氧乙烯蓖麻油和葡萄糖、甘露醇等成分组成。所选用辅料毒性小，生物相容性好，与药物配伍性好，所选用有机溶剂易于去除，对环境影响小。（2）本专利技术所选用的载体材料为卵磷脂和大豆油的混合物，因为四嗪二甲基酰胺水溶性差，大豆油的加入，改善了单一使用卵磷脂所导致的包封率低、溶液不易制备的问题，使得所制备的纳米胶体溶液澄清透明、粒径小、药物包封率高。（3）本专利技术采用了高压均质机制备纳米胶体溶液，相比较于乳化-溶剂挥发法等常规制备方法，将乳化分散和有机溶剂挥发在同一台设备中同时完成，使得流程减少、制备时间大为缩短，提高了生产效率，且所制备的纳米胶体溶液粒径小、药物分散好、有机溶剂含量低，产品符合要求。（4）本专利技术将四嗪二甲酰胺制成纳米胶体溶液，并通过冷冻干燥制成冻干粉，所制备的冻干粉末复溶后平均粒径在430nm以下，多分散系数在0.5以下，药物包封率在80%以上，药物的水溶性、稳定性得到了改善，有利于机体吸收，提高了药物的生物利用度。附图说明图1为四嗪二甲酰胺的化学结构；图2为本专利技术实施例1得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图；图3为本专利技术实施例2得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图；图4为本专利技术实施例3得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图；图5为本专利技术实施例7得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的粒径分布图；图6为本专利技术实施例1得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉的扫描电镜图；图7为本专利技术实施例1得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的扫描电镜图；图8为本专利技术实施例2得到的四嗪二甲酰胺纳米冻干粉复溶后溶液的zeta电位图。具体实施方式下面结合附图和具体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，其各个成分及所占重量份为：四嗪二甲酰胺：1.0～3.0份，载体材料：40.0～60.0份，有机溶剂3.0～7.0份，表面活性剂：49.0～91.0份，注射用水：7000.0～10000.0份，冻干保护剂：550.0～900.0份；所述载体材料选用单硬脂酸甘油酯、PC含量>70%的卵磷脂、PC含量>98%的卵磷脂、硬脂酸、软脂酸、大豆油、蓖麻油中一种或几种；所述表面活性剂选用吐温系列、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种，通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中，制备成纳米胶体溶液，并经冷冻干燥工艺制成冻干粉末。

【技术特征摘要】
1.一种四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，其各个成分及所占重量份为：四嗪二甲酰胺：1.0～3.0份，载体材料：40.0～60.0份，有机溶剂3.0～7.0份，表面活性剂：49.0～91.0份，注射用水：7000.0～10000.0份，冻干保护剂：550.0～900.0份；所述载体材料选用单硬脂酸甘油酯、PC含量>70%的卵磷脂、PC含量>98%的卵磷脂、硬脂酸、软脂酸、大豆油、蓖麻油中一种或几种；所述表面活性剂选用吐温系列、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中一种或几种，通过高压均质机将四嗪二甲酰胺包载于载体材料中，制备成纳米胶体溶液，并经冷冻干燥工艺制成冻干粉末。2.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，所述载体材料为PC含量>98%的卵磷脂和大豆油的混合物，其中大豆油占载体材料总质量的16.7%～54.5%。3.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，所述的有机溶剂选用乙酸乙酯、乙醇、氯仿中一种或几种，作为优选，所选用有机溶剂为乙酸乙酯。4.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，所述表面活性剂为亲水性表面活性剂，具体为聚氧乙烯蓖麻油。5.根据权利要求1所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，所述冷冻干燥工艺中所使用的冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、甘露醇、氨基乙酸中一种或多种。6.根据权利要求5所述的四嗪二甲酰胺纳米制剂，其特征在于，所述冷冻干燥工艺中所使...

【专利技术属性】
技术研发人员：石雷，吴翰桂，刘永丽，梅艳，方思豪，陈高城，
申请(专利权)人：石雷，
类型：发明
国别省市：浙江;33