治疗活性化合物及其使用方法技术

提供了用于治疗癌症的异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂化合物和治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者给予本文中所述的化合物。还提供了由X射线粉末衍射图表征的IDH2抑制剂化合物的多晶型形式，其具有影响用于制剂用途的体内溶出速率的改进的物理化学特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求于2013年8月2日提交的美国申请系列号第61/861,884号，于2013年8月9日提交的国际申请系列号第PCT/CN2013/081170号，于2014年2月12日提交的美国申请系列号第61/939,098号，于2014年4月4日提交的美国申请系列号第61/975,448号，和于2014年6月13日提交的美国申请系列号第62/011,948号的优先权，以引用方式将其各自的全部内容并入本文。异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸到2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)的氧化脱羧。这些酶属于两个不同的子类，其中一类利用NAD(+)作为电子受体而另一类利用NADP(+)作为电子受体。已经报导了五种异柠檬酸脱氢酶：三种位于线粒体基质的NAD(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体性的而另一种主要是细胞溶质性的。每一种NADP(+)-依赖性同工酶都是同源二聚体。IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体性)也被称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由该基因编码的蛋白为在线粒体中发现的NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶。其在中间代谢和产能方面起作用。该蛋白可以与丙酮酸脱氢酶复合物紧密地结合或相互作用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白。IDH2的核苷酸和氨基酸序列可以分别作为GenBank条目NM_002168.2和NP_002159.2找到。人类IDH2的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如Huh等人，提交到(NOV-1992)EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和MGC项目组，Genome Res.14：2121-2127(2004)。非突变体，例如，野生型，IDH2催化异柠檬酸到α-酮戊二酸(α-KG)的氧化脱羧，从而将NAD+(NADP+)还原成NADH(NADPH)，例如，在以下正向反应中：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+.已发现存在于某些癌细胞中的IDH2突变导致该酶催化α-酮戊二酸到R(-)-2-羟戊二酸(2-HG)的NAPH-依赖性还原的新能力。2-HG不是由野生型IDH2形成的。认为2-HG的产生有助于癌症的形成和进展(Dang，L等人，Nature 2009，462：739-44)。因此，突变体IDH2及其新活性(neoactivity)的抑制是用于癌症的潜在的治疗性处理。因此，对具有α羟基新活性的IDH2突变体的抑制剂存在持续需求。大规模制造药物组合物的主要关注问题在于活性成分应具有稳定的结晶形态，以确保一致的加工参数和药物质量。尽管存在各种环境条件如温度和湿度的影响，但活性成分在吸湿性、溶解度和稳定性方面必须具有可接受的特性，其可以一致性地重现。如果使用了不稳定的晶型，则结晶形态会在生产和/或储存过程中发生变化，导致质量控制问题和配方不规则。这样的变化会影响生产工艺的可重现性，从而产生不满足高质量和强制适用于药物组合物配方的严格要求的药物制剂。当化合物从溶液或浆液中结晶时，其可以以不同的空间晶格排列结晶，该特性被称为“多晶型现象”。每一种晶型为“多晶型物”。虽然给定物质的多晶型物具有相同的化学组成，但是它们在一种或多种物理特性方面可以彼此不同，如溶解度和离解性、真密度、熔点、晶体形状、压实行为、流动特性和/或固态稳定性。药学活性物质的多晶型行为在药学和药理学中非常重要。多晶型物表现的物理特性的差异影响应用参数，如储存稳定性、压缩性和密度(在药物组合物生产中是重要的)，和溶出速率(测定活性成分的生物有效性的重要因素)。稳定性的差异会导致化学反应性的变化(例如，不同的氧化作用，使得当剂型为一种多晶型物时比其为另一种多晶型物时脱色更快)或机械变化(例如，随着动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物，片剂在储存时破碎)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下比另一种多晶型物更易于分解)。此外，晶体的物理特性在加工中可以是重要的：例如，一种多种晶型物更可能形成导致固体形式聚集的溶剂化物并且增加固体处理的难度，或者可能难以过滤和洗涤掉杂质(即，一种多晶型物相对于另一种多晶型物，它们之间的颗粒形状和粒度分布可以是不同的)。虽然人们希望具有改进的化学和物理特性的药物制剂，但还没有制备用于该制剂的现有分子的新晶型(例如，多晶型物)的可预测的手段。对于在药物制剂生产和储存过程中可能遇到的环境范围内具有一致的物理特性的突变体IDH2的抑制剂的晶型存在需要。这样的晶型在治疗晚期恶性血液病中具有效用，所述晚期恶性血液病如急性髓细胞白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤或淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤)，其特征均在于存在IDH2的突变体等位基因，以及具有适用于大规模生产和配制的特性。全部内容以引用方式并入本文的WO 2013/102431号PCT公开和US2013/0190287号美国公开公开了抑制IDH2突变体(例如，IDH2R140Q和IDH2R 172K)的化合物。这些申请另外地公开了用于制备突变体IDH2的抑制剂的方法，包含这些化合物的药物组合物，以及其用于治疗与突变体IDH2的过表达和/或扩增相关的疾病、障碍或病症(例如，癌症)的方法。专利技术概述本文公开了治疗晚期恶性血液病的方法，所述晚期恶性血液病如急性髓细胞白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤或淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤或B细胞淋巴瘤)，各自特征在于IDH2的突变体等位基因的存在。附图说明图1是化合物3形式1的X射线粉末衍射图(XRPD)。图2是化合物3形式2的X射线粉末衍射图(XRPD)。图3是化合物3形式2的差示扫描量热法(DSC)曲线。图4是化合物3形式2的热重分析(TGA)。图5是化合物1形式3的X射线粉末衍射图(XRPD)。图6是化合物1形式3的差示扫描量热法(DSC)曲线。图7是化合物1形式3的热重分析(TGA)曲线。图8是化合物1形式3的动态蒸汽吸附(DYS)曲线。图9是化合物1形式4的X射线粉末衍射图(XRPD)。图10是化合物1形式4的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。图11是化合物1形式5的X射线粉末衍射图(XRPD)。图12是化合物1形式5的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。图13是化合物1形式6的X射线粉末衍射图(XRPD)。图14是化合物1形式6的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。图15是化合物1形式7的X射线粉末衍射图(XRPD)。图16是化合物1形式7的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。图17是化合物1形式8的X射线粉末衍射图(XRPD)。图18是化合物1形式8的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。图19是化合物1形式9的X射线粉末衍射图(XRPD)。图20是化合物1形式9的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)曲线。图21是化合物1形式10的X射线粉末衍射图(XRPD)。图22是化合物1形式10的差示扫描量热法(本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式16，其由在6.8、10.6、13.6、14.2和19.2°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.02 US 61/861,884;2014.02.12 US 61/939,098;1.化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式16，其由在6.8、10.6、13.6、14.2和19.2°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。2.权利要求1所述的分离的晶型，其由基本上类似于图34的X射线粉末衍射图表征。3.化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式1，其由在8.9、13.0、18.9、23.8和28.1°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。4.权利要求3所述的分离的晶型，由基本上类似于图1的X射线粉末衍射图表征。5.化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式2，其由在12.7、17.1、19.2、23.0和24.2°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。6.权利要求5所述的分离的晶型，由基本上类似于图2的X射线粉末衍射图表征。7.化合物1的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式3，其由在7.5、9.3、14.5、18.8、21.3和24.8°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。8.权利要求7所述的分离的晶型，其由基本上类似于图5的X射线粉末衍射图表征。9.化合物1的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式7，其由在14.1、19.1、21.8、23.5和25.7°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。10.权利要求9所述的分离的晶型，其由基本上类似于图15的X射线粉末衍射图表征。11.化合物1的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式8，其由在9.0、9.2、21.9、22.1、24.2和24.6°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。12.权利要求11所述的分离的晶型，其由基本上类似于图17的X射线粉末衍射图表征。13.化合物1的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式9，其由在6.5、19.6、20.1和21.6°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。14.权利要求13所述的分离的晶型，其由基本上类似于图19的X射线粉末衍射图表征。15.化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式17，其由在7.2、13.6、18.5、19.3、21.9和23.5°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。16.权利要求15所述的分离的晶型，其由基本上类似于图37的X射线粉末衍射图表征。17.化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式18，其由在6.4、8.4、9.8、17.8和19.7°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。18.权利要求17所述的分离的晶型，其由基本上类似于图38的X射线粉末衍射图表征。19.化合物3的分离的晶型，其中，所述分离的晶型为形式19，其由在8.1、14.1、16.4、17.3、20.5和24.1°±0.2°的2θ角处具有峰的X射线粉末衍射图表征。20.权利要求19所述的分离的晶型，其由基本上类似于图39的X射线粉末衍射图表征。21.一种治疗晚期恶性血液病的方法，所述晚期恶性血液病选自急性髓细胞白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、髓样肉瘤、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，其特征均在于存在IDH2的突变体等位基因，包括向有需要的受试者给予治疗有效剂量的化合物3或其药学上可接受的盐。22.一种治疗晚期恶性血液病的方法，所述晚期恶性血液病选自急性髓细胞白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、髓样...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞缪尔·V·阿格雷斯塔，顾重晖，戴维·辛凯因，杨桦，郭丽婷，汤臻，汪建明，张炎锋，周燕，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US