聚合物颗粒制造技术

本发明专利技术描述了聚合物颗粒栓塞及其制造方法。所述颗粒栓塞可被用作栓塞剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关专利申请的交叉引用本申请要求2013年11月8日提交的美国临时专利申请号61/902,020的权益，所述专利申请的全部公开内容通过引用并入本文中。领域描述了用于封堵血管位点和体内空腔(例如血管瘤或动静脉畸形的栓塞)的聚合物颗粒。概述本文广泛描述了包含聚醚和任选的一种或多种单体的颗粒。这些聚合物可用于栓塞/用在栓塞中。为便于运送，聚合物颗粒是可压缩的。此外，在一些实施方式中，聚合物颗粒在生理条件中/在生理条件下是稳定的。在一些实施方式中，该颗粒可以装载或包覆有药物或活性剂。所描述的聚合物颗粒可以包含：至少一种含有至少两个官能团的聚醚和任选的至少一种单体。本文所述颗粒的尺寸可因具体用途而异，但一般可具有小于约1200μm的直径。此外，在其他实施方式中，所述聚合物颗粒包含：浓度介于约15％w/w至约50％w/w的至少一种衍生的聚(乙二醇)大分子单体、聚(丙二醇)大分子单体、聚(四亚甲基氧化物)大分子单体或其组合；以及至少一种非n-异丙基丙烯酰胺的单体。聚合物颗粒的平均直径可以在约40μm和约1200μm之间。聚合物颗粒可以进一步包含至少一种单体。所述至少一种单体可以包含官能团。该官能团可以是丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺。此外，所述至少一种单体可以是甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基乙酯、3-磺丙基丙烯酸酯/盐、甲基丙烯酸氨基丙酯或其组合。在一个实施方式中，所述至少一种单体是浓度为约68％w/w的甘油单甲基丙烯酸酯。在另一个实施方式中，所述至少一种单体是浓度为约59％w/w的3-磺丙基丙烯酸酯/盐。在还要另一个实施方式中，所述至少一种单体是浓度为约1％w/w的甲基丙烯酸氨基丙酯。在还要另一个实施方式中，所述至少一种单体是浓度为约3％w/w的甲基丙烯酸氨基乙酯。在一些实施方式中，所述至少一种衍生的聚(乙二醇)大分子单体可以是聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酰胺或其组合。还描述了制造本文所述聚合物颗粒的方法。这些方法包括：使水基预聚合物溶液与引发剂在油中反应，以形成聚合物颗粒，所述水基预聚合物溶液包含至少一种衍生的聚醚大分子单体；其中所述聚合物颗粒的直径小于约1200μm。在方法的一些实施方式中，所述油是矿物油。在方法的其他实施方式中，所述引发剂是过硫酸铵、四甲基乙二胺或其组合。在本文所述的方法和颗粒的实施方式中，组合物和颗粒不包含n-异丙基丙烯酰胺。附图简要说明图1示出了载有阿霉素(doxorubicin)或伊立替康(irinotecan)的颗粒的平均载药量的图。图2示出了在原位22小时之后来自颗粒的平均药物洗脱的图。图3示出了在30％变形下颗粒可压缩性的图。图4示出了在30％变形下颗粒可压缩性的另一图。图5示出了颗粒悬浮的时间的图。图6示出了载药颗粒悬浮的时间的图。详细说明本文广泛描述了由下述聚合物材料制成的颗粒，所述聚合物材料包含至少一种聚醚大分子单体、任选的至少一种单体、任选的至少一种多官能交联剂和任选的至少一种引发剂的反应产物。颗粒在本文中被称为微粒、微球、微珠、球体、微栓子(microembolis)、栓子/栓塞(embolics)等。颗粒的直径可以小于约1200μm。该颗粒也可以是可压缩的、生物稳定的和/或持久耐用的，易于运送。颗粒可以由预聚合物溶液或混合物形成，预聚合物溶液或混合物包含：(i)一种或多种包含至少两个适合于聚合的官能团的聚醚大分子单体，(ii)任选地一种或多种单体，以及(iii)任选地一种或多种多官能交联剂。在一些实施方式中，可以利用聚合引发剂。在一个实施方式中，大分子单体包括多个合适的或适合于聚合的官能团。在一些实施方式中，大分子单体可以是直链的。在其他实施方式中，所述大分子单体可以具有一个或多个分支。在仍然其他实施方案中，大分子单体可以是烯属不饱和大分子单体。大分子单体可以包括聚醚。聚醚大分子单体可包括直链或支链聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(四亚甲基氧化物)、其衍生物或其组合。本文所描述的大分子单体可具有约200克/摩尔、400克/摩尔、600克/摩尔、800克/摩尔、1000克/摩尔、2000克/摩尔、3000克/摩尔、4000克/摩尔、5000克/摩尔、10000克/摩尔、15000克/摩尔、20000克/摩尔、25000克/摩尔、30000克/摩尔、35000克/摩尔、介于约200克/摩尔和大约35000克/摩尔之间、介于约200克/摩尔和约30000克/摩尔之间、介于约1000克/摩尔和约15000克/摩尔之间、至少约200克/摩尔、最多为约30000克/摩尔或至多约35000克/摩尔的分子量。在一个实施方式中，大分子单体可以具有约10000克/摩尔的分子量。可以制备这些聚醚的衍生物以使它们适合于聚合。可以使用任何类型的化学品/化学作用，例如亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯；优选的化学作用是自由基聚合。这样，可以使用具有多个烯属不饱和基团(如丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺和乙烯基)的聚醚。在一个实施方式中，聚醚大分子单体可以是分子量为约10000克/摩尔的聚(乙二醇)二丙烯酰胺。在另一个实施方式中，大分子单体是聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酰胺、其衍生物或其组合。溶液中可以包含浓度为约0％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约35％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约60％w/w、约70％w/w、介于约5％w/w和约10％w/w之间、介于约5％w/w和约20％w/w之间、介于约5％w/w和约25％w/w之间、介于约5％w/w和约15％w/w之间、介于约6％w/w和约8％w/w之间、或介于约14％w/w和约16％w/w之间的大分子单体。在一些实施方式中，不需要使用大分子单体。在一个实施方式中，溶液中可以包含浓度为约7％w/w的大分子单体。在一个实施方式中，溶液中可以包含浓度为约15％w/w的大分子单体。在一些实施方式中，如果单体和/或大分子单体中的一种是固体，则可以使用溶剂来形成溶液，由其可以制备用作栓塞的颗粒。如果利用液态单体和大分子单体，可以不需要溶剂。在一些实施方式中，即使使用液态单体和大分子单体时，仍可以使用溶剂。溶剂可包括能溶解或基本上溶解聚醚大分子单体、单体、多官能交联剂、和/或引发剂的任何液体。可以使用溶解所需单体(一种或多种)、大分子单体(一种或多种)、多官能的交联剂(一种或多种)和/或聚合引发剂的任何水性或有机溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物颗粒，其包含：浓度介于约15％w/w至约50％w/w的至少一种衍生的聚(乙二醇)大分子单体、聚(丙二醇)大分子单体、聚(四亚甲基氧化物)大分子单体或其组合；以及至少一种非n‑异丙基丙烯酰胺的单体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.08 US 61/902,0201.一种聚合物颗粒，其包含：浓度介于约15％w/w至约50％w/w的至少一种衍生的聚(乙二醇)大分子单体、聚(丙二醇)大分子单体、聚(四亚甲基氧化物)大分子单体或其组合；以及至少一种非n-异丙基丙烯酰胺的单体。2.权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述聚合物颗粒的直径为约40μm至约1200μm。3.权利要求1所述的聚合物颗粒，其进一步包含至少一种单体。4.权利要求3所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体包含官能团，其中所述官能团是丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺。5.权利要求3所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体是甘油单甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基乙酯、3-磺丙基丙烯酸酯/盐、氨基丙基甲基丙烯酰胺或其组合。6.权利要求5所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体是浓度为约68％w/w的甘油单甲基丙烯酸酯。7.权利要求5所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体是浓度为约59％w/w的3-磺丙基丙烯酸酯/盐。8.权利要求5所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体是浓度为约1％w/w的甲基丙烯酸氨基丙酯。9.权利要求5所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种单体是浓度为约3％w/w的甲基丙烯酸氨基乙酯。10.权利要求1所述的聚合物颗粒，其中所述至少一种衍生的聚(乙二醇)大分子单体是聚(乙二醇)二丙烯酰胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬·普洛特金，格雷戈里·M·克鲁斯，爱德华·迈克尔·凯利，芮妮·于，克莱顿·哈里斯，
申请(专利权)人：泰尔茂株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP