用于眼科应用和/或其它应用的组合物以及方法技术

提供了帮助颗粒在粘液中转移的颗粒、组合物以及方法。在一些情况下，所述颗粒、组合物以及方法可以用于眼科应用和/或其它应用。在一些实施方式中，所述组合物和方法可以涉及对颗粒(例如，具有低水溶解度的药剂颗粒)的表面包衣进行改性。所述组合物和方法可以用于实现药剂颗粒在体内穿过粘液屏障有效转移，以用于广泛的应用中，包括药物递送应用、成像应用以及诊断应用。在某些实施方式中，包含这些颗粒的药物组合物非常适合眼科应用，并且可以用于向眼前部和/或眼后部递送药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请(国际申请)要求2013年11月2日递交的题为“用于眼科应用和/或其它应用的组合物以及方法”(Compositions and Methods for Ophthalmic and/or Other Applications)的美国申请14/070,506的权益。专利
本申请大体上涉及帮助颗粒在粘液中转移的颗粒、组合物以及方法。所述颗粒、组合物以及方法可用于眼科应用和/或其它应用中。专利技术背景在包括眼、鼻、肺、胃肠道以及女性生殖道在内的各种体内进入点处存在的粘液层具有天然的粘着性，并且用以通过有效地截留病原体、过敏原以及碎片并且将它们通过粘液转换快速地去除来保护身体对抗这些病原体、过敏原以及碎片。为了通过粘液膜有效递送治疗性颗粒、诊断性颗粒或成像颗粒，这些颗粒必须能够容易穿透粘液层以避免粘液粘着和快速的粘液清除。掺入药剂的颗粒(包括微粒和纳米颗粒)对于眼科应用是特别有用的。然而，由于快速清除和/或其它原因，所施用的颗粒往往很难以有效量被递送到眼组织中。因此，用于向眼施用(例如，局部施用或直接注射)药剂的新型方法和组合物将是有益的。专利技术概述本申请大体上涉及帮助颗粒在粘液中转移的颗粒、组合物以及方法，尤其是用于眼科应用和/或其它应用的颗粒、组合物以及方法。如下文所更详细地描述，在一些实施方式中，组合物包含多个颗粒，所述颗粒包含皮质类固醇例如依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate，LE)以用于治疗眼睛疾病或病症。颗粒包含表面改变剂，所述表面改变剂降低颗粒对粘液的粘着并/或促进颗粒穿过生理粘液。这种组合物优于市售制剂(例如，或)，因为本文所述的组合物能够更容易地穿过眼组织的粘液层，以避免粘液粘着和/或快速的粘液清除，或者将粘液粘着和/或快速的粘液清除降低最低程度。因此，所述组合物可被更有效地递送至靶组织并且可以在靶组织中保留更久。因此，相较于市售制剂，本文所述的组合物可以以较低的剂量和/或较低的频率被施用以实现相似的或者更优的暴露。此外，相对低的剂量和/或相对低频率的本文所述组合物可导致较少或者不那么严重的副作用、更期望的毒性曲线和/或改善的患者依从性。在一些实施方式中，本文所述的组合物可包含多个颗粒，所述颗粒包含受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(例如，索拉非尼、利尼伐尼、MGCD-265、帕唑帕尼、西地尼布和阿西替尼)以用于治疗眼睛疾病或病症。还提供包含此类颗粒的组合物，包括能够局部施用至眼睛的组合物。由于本文所述的原因，这类组合物可具有优于常规制剂(例如，这类药剂的水性悬浮液)的某些优点。在某些实施方式中，本文所述的组合物可包含多个颗粒，所述颗粒包含非甾体抗炎药(NSAID)，例如，溴酚酸的二价金属盐或三价金属盐(例如，溴酚酸钙)、双氯芬酸(例如，游离双氯芬酸或其二价金属盐或三价金属盐)或酮咯酸(例如，游离酮咯酸或其二价金属盐或三价金属盐)，以用于治疗眼睛疾病或病症。还提供包含此类颗粒的组合物，包括能够局部施用至眼睛的组合物。由于本文所述的原因，这类组合物可具有优于常规制剂(例如，相应药剂的水性溶液)的优点。在一组实施方式中，提供适合施用至眼睛的药物组合物。所述药物组合物包含多个包衣颗粒(coated particles)，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒，其中依碳酸氯替泼诺占核心颗粒的至少约80重量％；和包围核心颗粒的包衣，所述包衣包含一种或多种表面改变剂。一种或多种表面改变剂包括以下之中的至少一种：a)三嵌段共聚物，其包含亲水性嵌段-疏水性嵌段-亲水性嵌段构型，其中疏水性嵌段的分子量为最小约2kDa，且亲水性嵌段占三嵌段共聚物的至少约15重量％；b)合成聚合物，其中聚合物的主链上具有侧羟基，聚合物的分子量为最小约1kDa且小于或等于约1000kDa，其中聚合物至少约30％水解且少于约95％水解；或者c)聚山梨醇酯。一种或多种表面改变剂以至少0.01个分子/nm2的密度存在于核心颗粒的外表面上。一种或多种表面改变剂以约0.001重量％-约5重量％的量存在于药物组合物中。多个包衣颗粒的平均最小截面尺寸小于约1微米。药物组合物还包含一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂。在另一组实施方式中，提供适合局部施用至眼睛的药物组合物。所述药物组合物包含多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒，其中依碳酸氯替泼诺占核心颗粒的至少约80重量％；和包含一种或多种表面改变剂的包衣，其中一种或多种表面改变剂包含泊洛沙姆、聚(乙烯醇)或聚山梨醇酯中的至少一种。一种或多种表面改变剂以至少0.01个分子/nm2的密度存在于核心颗粒的外表面上。一种或多种表面改变剂以约0.001重量％-约5重量％的量存在于药物组合物中。多个包衣颗粒的平均最小截面尺寸小于约1微米。药物组合物还包含一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂。在另一组实施方式中，提供适合施用至眼睛的药物组合物。所述药物组合物包含多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒；和包围核心颗粒的包衣，所述包衣包含表面改变剂，其中表面改变剂包含(聚(氧化乙烯))-(聚(氧化丙烯))-(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占三嵌段共聚物的约70重量％。包衣颗粒的平均最小截面尺寸可以为约200nm-约500nm或者约200nm-约300nm。药物组合物还可以包含一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂。依碳酸氯替泼诺以约0.1重量％-约2重量％的量存在于药物组合物中。一种或多种表面改变剂以约0.01重量％-约2重量％的量存在于药物组合物中。在各种实施方式中，眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂可包含约0.5-3％的甘油、约0.1-1％的氯化钠、约0.001-0.1％的乙二胺四乙酸二钠和约0.001-0.05％的苯扎氯铵。此外，组合物还可包含柠檬酸钠、柠檬酸和水。在一些实施方式中，存在于药物组合物中的依碳酸氯替泼诺的重量与表面改变剂的重量之比大于或等于约1:1，且小于或等于约3:1。表面改变剂可以是F127，并且可以非共价地吸附到核心颗粒上。在另一组实施方式中，提供适合施用至眼睛的药物组合物。所述药物组合物包含多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒；和包围核心颗粒的包衣，所述包衣包含表面改变剂，其中表面改变剂包含(聚(氧化乙烯))-(聚(氧化丙烯))-(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占三嵌段共聚物的约70重量％；约0.5％-约1％的甘油；约0.1％-约1％的氯化钠；约0.01％-约0.1％的乙二胺四乙酸二钠和约0.01％-约0.03％的苯扎氯铵，其中依碳酸氯替泼诺以约0.1重量％-约1重量％的量存在于药物组合物中；且其中依碳酸氯替泼诺的重量与表面改变剂的重量之比为约2:1。组合物还可包含柠檬酸钠、柠檬酸和水。在一些实施方式中，依碳酸氯替泼诺以约0.25重量％的量存在于药物组合物中。在其它实施方式中，依碳酸氯替泼诺以约1重量％的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，甘油以约0.6％的量存在。在另一组实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
适合施用至眼睛的药物组合物，所述药物组合物包含：多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒；和包围所述核心颗粒的包衣，所述包衣包含表面改变剂，其中所述表面改变剂包含(聚(氧化乙烯))‑(聚(氧化丙烯))‑(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占所述三嵌段共聚物的约70重量％，和一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂，其中依碳酸氯替泼诺以约0.1重量％‑约2重量％的量存在于所述药物组合物中；且其中一种或多种表面改变剂以约0.01重量％‑约2重量％的量存在于所述药物组合物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.02 US 14/070,5061.适合施用至眼睛的药物组合物，所述药物组合物包含：多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒；和包围所述核心颗粒的包衣，所述包衣包含表面改变剂，其中所述表面改变剂包含(聚(氧化乙烯))-(聚(氧化丙烯))-(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占所述三嵌段共聚物的约70重量％，和一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂，其中依碳酸氯替泼诺以约0.1重量％-约2重量％的量存在于所述药物组合物中；且其中一种或多种表面改变剂以约0.01重量％-约2重量％的量存在于所述药物组合物中。2.治疗患者眼睛中的炎症、黄斑变性、黄斑水肿、葡萄膜炎、干眼症、睑缘炎、黄斑囊样水肿、视网膜静脉阻塞、后葡萄膜炎、糖尿病黄斑水肿和/或其它病症的方法，所述方法包括：向所述患者的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包含：多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒；和包围所述核心颗粒的包衣，所述包衣包含表面改变剂，其中所述表面改变剂包含(聚(氧化乙烯))-(聚(氧化丙烯))-(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占所述三嵌段共聚物的约70重量％，和一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂，其中依碳酸氯替泼诺以约0.1重量％-约2重量％的量存在于所述药物组合物中；且其中一种或多种表面改变剂以约0.01重量％-约2重量％的量存在于所述药物组合物中。3.制造组合物的方法，所述组合物包含：多个包衣颗粒，所述包衣颗粒包含：包含依碳酸氯替泼诺的核心颗粒；和包围所述核心颗粒的包衣，所述包衣包含表面改变剂，其中所述表面改变剂包含(聚(氧化乙烯))-(聚(氧化丙烯))-(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占所述三嵌段共聚物的约70重量％，和一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂，其中依碳酸氯替泼诺以约0.1重量％-约2重量％的量存在于所述药物组合物中；其中一种或多种表面改变剂以约0.01重量％-约2重量％的量存在于所述药物组合物中，其中所述多个包衣颗粒的平均最小截面尺寸为约0.2微米-约0.3微米，所述方法包括：在研磨介质存在下，研磨粗水性悬浮液，所述粗水性悬浮液包含约2-20％的以粗晶体或微粒化晶体形式的依碳酸氯替泼诺；约0.2-20％的(聚(氧化乙烯))-(聚(氧化丙烯))-(聚(氧化乙烯))三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段的分子量为约3600Da，且亲水性嵌段占所述三嵌段共聚物的约70重量％；约0.5-3％的甘油；约0.1-1％的氯化钠和约0.001-0.1％的EDTA，以产生尺寸在约200nm-约300nm范围内的依碳酸氯替泼诺颗粒的纳米悬浮液，从所述研磨介质中分离依碳酸氯替泼诺颗粒的所述纳米悬浮液，以及将依碳酸氯替泼诺颗粒的所述纳米悬浮液与稀释剂混合。4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种眼科学上可接受的载体、添加剂和/或稀释剂包含约0.5-3％的甘油、约0.1-1％的氯化钠、约0.001-0.1％的乙二胺四乙酸二钠和约0.001-...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿列克谢·波波夫，伊丽莎白·M·恩洛，陈红敏，詹姆斯·布拉萨，
申请(专利权)人：卡拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US