α芳基氨基酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及制药领域，具体涉及α芳基氨基酸的新合成工艺路线，通过过渡金属催化的卤代芳基化合物与金属络合物之间的偶联反应，构建芳基化金属络合物；再经过芳基化金属络合物的解离实现α芳基氨基酸的制备，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的α芳基氨基酸。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，具体涉及α芳基氨基酸的新合成工艺路线，该方法简便经济，适合合成结构类型新颖的α芳基氨基酸。
技术介绍
非天然氨基酸在以重组蛋白质为主的基因工程药物，在诸如重组细胞因子、蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性抗体、重组药用动植物蛋白等以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。另一方面，非天然氨基酸自身也是重要的药物，它们是很多市售以及在研药物的重要结构单元，被广泛用于例如抗菌、抗病毒、抗炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等各个方面。目前，α非天然氨基酸在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：它们能限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性。将α非天然氨基酸掺入蛋白序列是合成生物学设计新蛋白的一个策略。这种策略对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要作用。现在已有大约超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，α非天然氨基酸在天然产物的全合成中也被广泛用做起始的模块构建单元。因此，如何高效地合成光学纯的α非天然氨基酸已经成为了放在合成化学家面前的重要课题。α芳基甘氨酸化合物式(I)化合物是一种重要的非天然氨基酸，其中苯基甘氨酸式(II)化合物是合成氨苄青霉素、头胞氨苄及左旋双氢苯甘氨酸等药物的重要原料。目前光学活性氨基酸制备方法主要包括生物酶法、外消旋拆分法以及不对称合成法。其中生物酶法的后提取工艺繁琐，过程中产生的蛋白含量较高且难去除，以致光活性氨基酸的旋光度和下游的应用受到了影响；外消旋拆分法由于其原子经济性较差、对于不同的底物适应性差、首次析晶的对映选择性普遍不高等不足，限制了其应用；近年来已经发展了多种方法来合成光 学纯的α非天然氨基酸，其中比较有代表性的方法包括：对丙氨酸烯醇盐的α烷基化，其中双内酰亚胺醚、噁唑烷酮和咪唑啉酮、二苯基嗪酮、二酮哌嗪、嗪酮、吡嗪等是一些具有代表性的环状手性模板分子，这些分子在用碱拔氢后烯醇化再与亲电试剂反应，可以得到具有较高非对映选择性的产物；通过手性辅基，手性助剂以及手性催化剂诱导的不对称strecker反应，得到具有氨基腈化合物再经水解得到氨基酸产物，其中α苯甘氨醇、α苯丙胺、樟脑磺酸衍生物以及薄荷醇衍生物等是一些具有代表性的辅助分子，这些产物通过后续的水解反应可以得到光学纯度较高的α非天然氨基酸；通过使用金鸡纳碱衍生物手性相转移催化剂催化，甘氨酸等当体合成不对称的手性氨基酸等。以上合成光学纯的α非天然氨基酸的方法中，普遍存在以下几个问题：1)环状的手性模板分子的合成步骤较长，需要使用一些不常见的试剂，这一方面增加了合成的成本，另一方面也使规模生产的可能性微乎其微；2)双环状的手性模板分子的烯醇化反应通常都要在很低的温度下使用强碱例如正丁基锂、二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺锂来进行；3)不对称strecker反应对映选择性较差，使用剧毒的氰化物；4)相转移催化剂反应的时间较长，转化率较低等。因而发展一种原料简单易得、合成方法温和易行、产物光学纯度较高且易于放大的制备方法显得尤其重要。
技术实现思路
1.本专利技术的目的是提供一种利用过渡金属配合物制备手性非天然α芳基氨基酸的方法，具体包括以下步骤：(1)将式(III)化合物：在过渡金属催化的偶联反应条件下，生成式(V)化合物：(2)由式(IV)化合物在解离条件下，生成式(I)化合物：其中，M为金属原子，包括铁、钴、镍、铜过渡金属；Ar为芳香性基团，包括苯基、多环芳香性基团和含有N、O、S杂原子的芳香性基团以及取代的苯基、芳香性基团、含有N、O、S杂原子的芳香性基团；X为任意的卤素原子或三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基；式(I)化合物或盐为消旋体或光学纯化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联条件为使用过渡金属催化剂以及适当的配体在适当的碱性条件下发生的交叉偶联，使用过渡金属催化剂包括零价或二价钯试剂、零价或二价镍试剂以及铁试剂；使用的配体包括膦配体如三叔丁基膦、三苯基膦、三环己基膦、Buchwald型膦配体或其他含有杂环、手性的膦配体，卡宾类配体如PEPPSI类配体，氨基酸配体如L-脯氨酸，L-缬氨酸以及二胺配体；使用的碱包括有机或无机碱，如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、四丁基乙酸铵；溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺；反应温度为0-150℃。3.如权利要求1所述的方法，解离条件为酸性条件包括如盐酸，硫酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸有机、无机酸类的甲醇、四氢呋喃或水溶液以及使用金属离子螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)，氨基三乙酸(又称次氮基三乙酸NTA)，二亚乙基三胺五乙酸及其盐。本专利技术的关键步骤包括：将式(III)化合物在金属催化偶联下制得式(IV)化合物；将式(IV)化合物解离制得式(IV)化合物，下面将分别阐述之。参照已有方法可以得到消旋或光学纯的式(III)化合物。在上述基础上，式(III)化合物通过过渡金属催化的交叉偶联反应，与活性较差的卤代芳基化合物或者芳基化合物的三氟甲磺酸酯、对甲基苯磺酸反应，令人惊喜的是采用本专利技术涉及的金属催化的方式，以极低的催化剂用量1-10％mmol可以实现传统方式难以实现的芳基与亚甲 基的直接偶联，而且通过式(III)化合物构型的变化可以获得S构型或者R构型的式(IV)化合物，所得到的的式(IV)具有较好的化学收率和光学纯度。在式(IV)的基础上通过解离即可获得高化学纯度、高光学纯度的式(I)化合物，经简单的萃取分离即可分别回收配体以及式(I)化合物，配体回收率高达99％，可反复再次使用。综上所述，本专利技术提供的一种α芳基氨基酸的合成方法其特征在于：(1)通过控制配体构型，既可以获得S型氨基酸衍生物也可以制得R型氨基酸衍生物，极大丰富了该类化合物的结构多样性。(2)合成方法对于各类芳基底物均适用，是一种高效通用的合成方法。(3)配体回收率高，反应后处理简单，产物的具有较好的光学纯度以及化学收率。具体实施方式通过以下具体实施方法将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1苯基取代的Ni配体合成方法将50mg Ni(II)螯合物，11μL碘苯，63.68mg磷酸钾，11.55mg四三苯基膦钯以及3.9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六环中，氮气保护下回流20小时，反应液经过滤、浓缩、硅胶柱纯化得到目标产物42.4mg，收率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21-8.10(m，3H)，7.81-7.72(m，2H)，7.61-7.35(m，5H)，7.28-7.23(m，5H)，7.21-7.19(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.69-6.68(m，2H)，6.13-6.10(m，1H)，4.84(s，1H)，4.55-4.51(d，1H)，3.67-3.59(d，2H)，3.57-3.47(m，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物或其盐的制备方法：方法如下式所示：具体包括以下步骤：(1)将式(III)化合物：在过渡金属催化的偶联反应条件下，生成式(V)化合物：(2)由式(IV)化合物在解离条件下，生成式(I)化合物：其中，M为金属原子，包括铁、钴、镍、铜过渡金属；Ar为芳香性基团，包括苯基、多环芳香性基团和含有N、O、S杂原子的芳香性基团以及取代的苯基、芳香性基团、含有N、O、S杂原子的芳香性基团；X为任意的卤素原子或三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基；式(I)化合物或盐为消旋体或光学纯化合物。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其盐的制备方法：方法如下式所示：具体包括以下步骤：(1)将式(III)化合物：在过渡金属催化的偶联反应条件下，生成式(V)化合物：(2)由式(IV)化合物在解离条件下，生成式(I)化合物：其中，M为金属原子，包括铁、钴、镍、铜过渡金属；Ar为芳香性基团，包括苯基、多环芳香性基团和含有N、O、S杂原子的芳香性基团以及取代的苯基、芳香性基团、含有N、O、S杂原子的芳香性基团；X为任意的卤素原子或三氟甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基；式(I)化合物或盐为消旋体或光学纯化合物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，偶联条件为使用过渡金属催化剂以及适当的配体在适当的碱性条件下发生的交叉偶联，使用过渡金属催化剂包括零价或二价钯试剂、零价或二价镍试剂以及铁试剂；使用的配体包括膦配体...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，张帆，孙恒之，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32