(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制剂制造技术

本文提供了(S)‑3‑(4‑((4‑(吗啉基甲基)苄基)氧基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2，6‑二酮或可药用的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或笼形物的药物组合物和单一单位剂量形式。还提供了治疗、控制或预防多种病症，如癌症、炎性疾病和/或免疫相关病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利申请主张于2013年10月8日提交的美国临时专利申请第61/888,419号的优先权，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。1.
本文提供了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮或CC-220的制剂和剂量形式。本文还提供了使用所述制剂和剂量形式的方法。2.专利技术背景药物物质通常作为制剂的一部分与起到不同的或专门的药物功能的一种或多种其他试剂结合施用。通过药物赋形剂的选择性使用，可以制备不同类型的剂量形式。由于药物赋形剂具有多种功能并且以多种不同方式有助于药物制剂，例如，溶解、稀释、增稠、稳定、保存、着色、调味等。当配制活性药物物质时通常所考虑的性质包括剂量形式的生物利用率、易于生产、易于施用和稳定性。由于待配制的活性药物物质具有不同的性质，因此剂量形式通常需要独特地针对活性药物物质进行调整的药物赋形剂，以实现有利的物理和药物性质。(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(“化合物A”，也称为CC-220)是一种显著抑制TNF-α、IL-1β、和LPS-刺激的hPBMC和人全血中的其他炎性细胞因子的免疫调节化合物。TNF-α是急性炎症期间通过巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子，并且负责细胞内不同范围的信号事件。TNF-α可以在癌症、炎性和免疫相关疾病中起病理作用。不受理论的限制，化合物A所起的生物作用之一是使TNF-α的合成减少。化合物A增强TNF-αmRNA的降解，并且还在这些条件下强有力地抑制IL-1β并刺激IL-10。此外，不受任何具体理论的限制，化合物A是T细胞的有力共刺激物并且在适当的条件下以剂量依赖的方式使细胞增殖增加。另外，不受理论的限制，化合物A所起的生物学作用包括，但不限于，抗血管原性和免疫调节作用。例如，在美国专利公开第2011/0196150号中描述了(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮及其制备方法，该专利公开的全部内容作为参考并入本文。化合物A具有以下结构：化合物A由于其多样化的药理学性质，化合物A在治疗、预防和/或控制多种疾病或病症中是有用的。然而，化合物A易于水解并且具有化学稳定性问题。因此，需要具有有利的物理和药学性质的化合物A的剂量形式。3.专利技术概述本文提供了化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物的药物剂量形式。本文还提供了治疗、控制、改善和/或预防与免疫相关疾病和炎性疾病有关的疾病、病症和/或病况的方法，包括以本文所述的剂量形式施用治疗有效量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。可以通过以本文所述的剂量形式施用治疗或预防有效量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物治疗、控制或预防的炎性或免疫相关疾病或病症的实例包括，但不限于，狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、干燥综合征、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合症(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生病、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病(Balodisease)、贝切特氏病(Behcet’s disease)、大疱性类天疱疮、心肌病、脂泻病、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、疤痕性类天疱疮(例如，粘膜类天疱疮)、冷凝集素病、德戈斯病(degos disease)、疱疹样皮炎(dermatitis hepatiformis)、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病(Ménière disease)、
混合性结缔组织病、硬斑病(morphea)、发作性睡病、神经性肌强直、小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDA)、寻常型天疱疮、恶性贫血病、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、雷诺病(雷诺现象)、莱特尔氏综合症(Reiter’ssyndrome)、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合征(sjogren’s syndrome)、僵人综合症(默-沃二氏综合征，Moersch-Woltmann syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如，与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风和/或韦格内氏肉芽肿。本文还提供了治疗、控制、改善和/或预防癌症(包括原发性和转移性癌症以及难治性、复发性或对常规化疗耐受性癌症)的方法，包括以本文所述的剂量形式向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2，6-二酮(即化合物A)。在某些实施方式中，本文提供了治疗或控制淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病和实体瘤的方法。所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型淋巴瘤、治疗相关性T细胞淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。所述白血病选自急性髓细胞性白血病(AML)、T细胞白血病、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。所述实体瘤选自黑素瘤、头颈瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌和肝细胞癌。所述癌症是晚期恶性肿瘤、淀粉样变病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、退行发育性星形细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C期和D期结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级别滤泡淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮
瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、表皮脉管炎、郎格本文档来自技高网...

【技术保护点】
胶囊形式的口服剂量形式，其包含：1)所述剂量形式总重量的约0.1wt％至约3wt％的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)所述口服剂量形式总重量的约90wt％至99.9wt％的量的载体或赋形剂，其中所述载体或赋形剂为淀粉、乳糖或其混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.08 US 61/888,4191.胶囊形式的口服剂量形式，其包含：1)所述剂量形式总重量的约0.1wt％至约3wt％的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；2)所述口服剂量形式总重量的约90wt％至99.9wt％的量的载体或赋形剂，其中所述载体或赋形剂为淀粉、乳糖或其混合物。2.根据权利要求1所述的口服剂量形式，其中，化合物A以所述剂量形式总重量的约0.1wt％至约1wt％的量存在。3.根据权利要求1所述的口服剂量形式，其中，所述载体或赋形剂以所述剂量形式总重量的约95wt％至约99.9wt％的量存在。4.根据权利要求1所述的口服剂量形式，其中，所述载体或赋形剂为淀粉和乳糖的混合物。5.根据权利要求4所述的口服剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。6.根据权利要求4所述的口服剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。7.根据权利要求1所述的口服剂量形式，还包含所述剂量形式总重量的0.01至1wt％的润滑剂。8.根据权利要求7所述的口服剂量形式，其中，所述润滑剂以所述剂量形式总重量的0.1wt％至0.5wt％的量存在。9.根据权利要求7或8所述的口服剂量形式，其中，所述润滑剂为硬脂酸。10.口服剂量形式，其重量为约75mg并且包含：1)提供0.3mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。11.根据权利要求10所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。12.根据权利要求11所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。13.根据权利要求12所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约18.075mg的量存在。14.根据权利要求10所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。15.根据权利要求14所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.225mg的量存在。16.根据权利要求10所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。17.根据权利要求16所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。18.根据权利要求17所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约75mg的量存在。19.根据权利要求10所述的剂量形式，其以4号或更大的胶囊的形式施用。20.口服剂量形式，其重量为约75mg并且包含：1)提供0.1mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。21.根据权利要求20所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。22.根据权利要求21所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。23.根据权利要求22所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约18.75mg的量存在。24.根据权利要求20所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。25.根据权利要求24所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.225mg的量存在。26.根据权利要求20所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。27.根据权利要求26所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。28.根据权利要求27所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约75mg的量存在。29.根据权利要求20所述的剂量形式，其以4号或更大的胶囊的形式施用。30.口服剂量形式，其重量为约150mg并且包含：1)提供0.2mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。31.根据权利要求30所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。32.根据权利要求31所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。33.根据权利要求32所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约37.5mg的量存在。34.根据权利要求30所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含硬脂酸。35.根据权利要求34所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.45mg的量存在。36.根据权利要求30所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。37.根据权利要求36所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。38.根据权利要求37所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约150mg的量存在。39.根据权利要求30所述的剂量形式，其以3号或更大的胶囊的形式施用。40.口服剂量形式，其重量为约125mg并且包含：1)提供0.5mg化合物A效力的量的化合物A或其可药用前药、盐、溶剂化物、水合物、笼形物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物；和2)可药用载体或赋形剂。41.根据权利要求40所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含淀粉。42.根据权利要求41所述的剂量形式，其中，所述淀粉为预胶凝淀粉。43.根据权利要求42所述的剂量形式，其中，所述预胶凝淀粉以约31.25mg的量存在。44.根据权利要求40所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含
\t硬脂酸。45.根据权利要求44所述的剂量形式，其中，所述硬脂酸以约0.375mg的量存在。46.根据权利要求40所述的剂量形式，其中，所述载体或赋形剂包含乳糖。47.根据权利要求46所述的剂量形式，其中，所述乳糖为无水乳糖。48.根据权利要求47所述的剂量形式，其中，所述无水乳糖以使所述组合物总重量达到约125mg的量存在。49.根据权利要求40所述的剂量形式，其以3号或更大的胶囊的形式施用。50.用于治疗、预防或控制疾病或病症的方法，包括向患者施用根据权利要求1至49中任一项所述的口服剂量形式，其中所述疾病或病症为癌症、狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合症(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴组织增生病、自身免疫性血小板减少性紫癜、巴洛病、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、脂泻病、恰加斯氏病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、疤痕性类天疱疮(例如，粘膜类天疱疮)、冷凝集素病、德戈斯病、疱疹样皮炎、特发性混合型冷沉淀球蛋白血症、古德帕斯彻氏综合症、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合症、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔癣、梅尼埃病、混合性结缔组织病、硬斑病、发作性睡病、神经性肌强直、小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDA)、寻常型天疱疮、恶性贫血病、多发性结节性动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛...

【专利技术属性】
技术研发人员：达尔尚·帕瑞克，阿尼尔·门诺，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国;US