公开了治疗患有人类免疫缺陷病毒的患者的方法。该方法包括提供皮内剂量和静脉剂量的aTh1组合物，该组合物可以增加患者体内抗HIV的CD4+细胞。该说明书包括病毒载量降低方法和病毒清除方法。该方案导致病毒载量的峰值，然后返回到病毒的基线以下水平，并可能导致潜在病毒贮存库的减少和/或消除。根据该方案配置成提供皮内剂量和静脉剂量的试剂盒也包括在内。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗逆转录病毒疗法的治疗，更具体地涉及HIV/AIDS的免疫治疗。
技术介绍
1981年在美国最早报道了AIDS，至今已经成为世界范围内的主要流行病。AIDS是由人免疫缺陷病毒或HIV引起的。今天，生活在世界各地超过3千万人被病毒感染(Cohen,Hellmann等人2008)。HIV通过杀死或破坏机体免疫系统的细胞，特别是消除表达CD4分子(如CD4+辅助T淋巴细胞(导致逆转的CD4/CD8T-细胞比)和单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞(Fauci 1996))的免疫细胞而逐步破坏机体对抗感染和其它疾病的能力。CD4T细胞成熟化为两个极化功能型，称为aTh1和Th2(Mosmann和Coffman 1989；Mosmann和Sad 1996)。Th1型CD4+细胞负责调节细胞免疫而Th2CD4+细胞负责调节体液免疫(D'Elios和Del Prete 1998)。HIV感染导致了产生逆转的Th1/Th2细胞比的Th1亚群的逐渐丧失以及细胞免疫(Becker 2004)的丧失。HIV患者体内Th1免疫的丧失和转变到Th2为主的免疫与彻底的免疫抑制和从HIV阳性状态到AIDS的进展相关联(Klein,Dobmeyer等人.1997)。患有AIDS的患者的死亡的主要原因之一是由于抑制细胞免疫系统的机会性感染(Baker和Leigh 1991)。HIV具有多种免疫逃逸策略。这些策略包括突变逃逸、潜伏、病毒包膜上的抗体结合位点掩蔽、I型主要组织相容性复合体(MHC-I)的下调、受感染的细胞表面的Fas配体的上调(Piguet和Trono 2001)和诱导产生IL-10(Leghmari,Bennasser等人2008；Brockman,Kwon等人2009)。此外，有些病毒基因(如vif、vpr、vpu和nef基因)翻译起抑制抗病毒免疫应答作用的蛋白质(Kirchhoff 2010)。这些病毒逃逸机制使病毒逃避利用免疫学方法的控制(Migueles,Tilton等人2006；Bansal,Yue等人2007；Feinberg和Ahmed 2012；Teshome等Assefa 2014)。已对HIV病毒学进行了深入研究，并已对HIV的病毒结构和生命周期进行了描述(Pomerantz 2002；Sierra,Kupfer等人2005；Li and Craigie 2006；Cohen 2008；Scherer,Douek等人2008；Fanales-Belasio,Raimondo等人2010)。单个HIV颗粒称为病毒体。病毒
体的形状像尖的球体。球体的中央核心被称为衣壳。衣壳含有称为病毒RNA的两条单链HIVRNA。当在血清中检测到病毒RNA时，病毒RNA的量称为病毒载量。病毒RNA编码对病毒的生命周期重要的三种酶，其称为逆转录酶、整合酶和蛋白酶。对人类免疫系统这些酶是外源的并能够由CD8+CTL杀伤细胞(Haas,Samri等人1998)识别。以这种方式，表达这些病毒酶的细胞是免疫消除的目标。然而，病毒RNA还含有生产病毒辅助蛋白的指令，其用于帮助病毒逃避免疫消除(Seelamgari,Maddukuri等人2004；Malim和Emerman2008)。核心的周围是形成围绕衣壳的外壳的保护性脂质(脂肪)双层(Frankel 1996；Bradbury2013)。这个外壳叫做病毒包膜。嵌入病毒包膜中的是名为evn的HIV蛋白。evn蛋白是由从形成尖的病毒体突出来的两种糖蛋白(gp120和gp41)所组成。尖的帽是gp120，茎是gp41蛋白。HIV侵入宿主细胞，它必须首先利用gp120附着到CD4受体上(Pancera,Majeed等人2010；Guttman和Lee 2013)。gp120成功附着到CD4细胞后，该分子可改变形状以避免被中和抗体识别出来，该过程被称为构象掩蔽(Kwong,Doyle等人2002)。gp120构象变化使得它结合到CD4细胞表面上称为趋化因子受体的第二受体上。用作HIV病毒体的共同受体的CD4细胞表面上的趋化因子受体为CCR5或CXCR4(Moore,Trkola等人1997)。病毒对使用一个趋化因子的共同受体还是另一个的偏好称为“病毒嗜性”。巨噬细胞嗜性(M-嗜性)HIV利用趋化因子受体5(CCR5)以结合到细胞上(Cohen,Kinter等人1997)。所有HIV感染的约90％涉及M-嗜性HIV毒株。也称为融合素的CXCR4是T-嗜性HIV所使用的趋化因子受体(那些优先感染的CD4T细胞)以附着到宿主细胞上(Hoxie,LaBranche等人1998)。称为DC-SIGN的另一个共同受体表达于树突状细胞上并还结合gp120以便促进参与细胞免疫的这些重要细胞的病毒感染(Cunningham,Harman等人2007)。被病毒感染的巨噬细胞可与CD4T细胞相互作用以及使病毒通过细胞-细胞感染(Martin和Sattentau 2009；Poli 2013)。此外，HIV能诱导T细胞形成合胞体，以促进细胞-细胞病毒转移(Emilie,Maillot等人1990；Kozal,Ramachandran等人1994；Margolis,Glushakova等人1995)。从甚至单个病毒体颗粒开始，HIV传播导致新感染的建立。HIV病毒体在宿主感染的细胞内被复制并释放到血浆中，这导致了病毒血症和剂体内所有的淋巴组织的免疫细胞的持续性感染。HIV优先感染具有高水平的CD4表面表达的T细胞和那些共表达CCR5的T细胞的亚群。记忆T细胞的亚群是优选的目标(Helbert,Walter等人1997)，特别是HIV特异性记忆T细胞(Douek,Brechley等人2002)和Th2/Th0细胞(Maggi,Mazzetti等人1994)。随着免疫缺陷的发生，病毒发展到感染新的细胞类型。这与涉及从CCR5共受体偏好转换到替代的CXCR4共受体的嗜性变化相关联。这种转换与受感染细胞扩张到除了优选的记忆细胞外还包括初始CD4+T细胞相关联。同样地，病毒进化侵入表面上具有低水平的CD4细胞的能力，这增强了感染单核细胞/巨噬细胞的能力。几乎只在在次级淋巴器官发现初始细胞，而记忆细胞和巨噬细胞具有更广泛的组织分布，包括脑、组织和器官系统。初始细胞和巨噬细胞的感染建立了遍及机体和在用药物或免疫疗法难以靶向的位点的病毒感染细胞库。HIV的M-嗜性菌株和T-嗜性菌株也可以共存于机体内，进一步复杂化靶向病毒消除的能力。在感染的某些时候，gp120能够附着到CCR5或CXCR4。具有这种性质的HIV病毒体称为双嗜性病毒或R5X4 HIV(Toma,Whitcomb等人2010；Loftin,Kienzle等人2011；Svicher,Balestra等人2011)。可以利用巨噬细胞和T细胞上的CXCR4受体的HIV也称为双嗜性X4 HIV(Huang,Eshleman等人2009；Gouwy,Struyf等人2011；Xiang,Pacheco等人2013)。当个体具有两个病毒群时产生混合的嗜性；一个使用CCR5而另一个使用CXCR4以结合到CD4+T细胞。由于T-嗜性病毒和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗患HIV患者的方法，包括：通过向所述患者给予至少一次皮内剂量的aTh1组合物来提高抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价，其中所述患者感染有HIV；以及通过给予至少一次静脉剂量的所述aTh1组合物使患者体内所述CD4+Th1记忆细胞扩增并激活。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.08 US 61/924,9361.一种治疗患HIV患者的方法，包括：通过向所述患者给予至少一次皮内剂量的aTh1组合物来提高抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价，其中所述患者感染有HIV；以及通过给予至少一次静脉剂量的所述aTh1组合物使患者体内所述CD4+Th1记忆细胞扩增并激活。2.如权利要求1所述的方法，其中通过给予至少两次皮内剂量的aTh1组合物来提高所述效价，其中两次剂量都在相同部位。3.如权利要求2所述的方法，其中所述皮内剂量之间的间隔为约3天至约一周之间。4.如权利要求2所述的方法，还包括在与头两次皮内剂量的部位不同的部位上的另外两次皮内剂量的aTh1组合物。5.如权利要求4所述的方法，其中在最后一次皮内剂量的约3天内给予至少一次静脉剂量。6.如权利要求4所述的方法，其中在与所述最后一次皮内剂量大约相同的时间给予所述静脉剂量。7.如权利要求1所述的方法，其中以高效抗逆转录病毒疗法(HAART)同时对所述患者进行治疗。8.如权利要求1所述的方法，其中所述aTh1组合物包含同种异体激活的CD4+T细胞。9.如权利要求1所述的方法，其中降低或消除所述患者体内潜在病毒载量。10.一种降低患HIV患者体内病毒载量的方法，包括：给予至少一次剂量的aTh1组合物和至少一次剂量的一种或多种HIV抗原，其中提高了患者体内抗HIV感染的循环CD4+Th1记忆细胞的效价，并且降低了患者体内的所述病毒载量。11.如权利要求10所述的方法，其中分开给予所述aTh1组合物和所述HIV抗原。12.如权利要求10所述的方法，其中皮内给予所述aTh1组合物和所述一种或多种HIV抗原。13.如权利要求10所述的方法，其中皮内给予两次以上剂量的所述aTh1组合物和所述HIV抗原。14.如权利要求10所述的方法，还包括给予静脉剂量的所述aTh1组...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·哈尔诺伊，
申请(专利权)人：免疫创新治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL
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