丹参酮衍生物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一类新型丹参酮衍生物、其制备方法及其应用。该类化合物为丹参酮I结构式中呋喃环2位取代基的修饰物，以丹参酮I为原料，通过化学合成的方法制备新型丹参酮衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了一类新型丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
技术介绍
丹参酮亦称总丹参酮。是从中药丹参中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合物，从中分得丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、异隐丹参酮等10余个丹参酮单体，其中隐丹参酮、二氢丹参酮II，羟基丹参酮、丹参酸甲酯、丹参酮IIB 5个单体具有抗菌作用，尚有抗炎、降温作用。丹参酮IIA的磺化产物丹参酮IIA磺酸钠能溶于水，经临床试用证明治疗心绞痛效果显著，副作用小，为一治疗冠心病的新药。总丹参酮有抗菌、消炎、活血化瘀、促进伤口愈合等多方面作用，长期服用未见有明显副作用。丹参酮I为脂溶性成分，不溶于水，所以其在体内的生物利用度很低，至今未有以丹参酮I直接作为药物应用于临床。所以将丹参酮I进行结构修饰，增加其水溶性，才可以从分发挥其药效。
技术实现思路
本专利技术提供了新型的丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。丹参酮衍生物结构式为：A类化合物的合成按照如下方法：方法a为在反应瓶中加入丹参酮I(TanI)，二甲基甲酰胺，三氯氧磷，在30-100摄氏度下反应1-10小时，反应液倒入冰水中，过滤，粗品经硅胶柱层析得产物丹参酮I甲醛(化合物2)。其中原料丹参酮I、二甲基甲酰胺、三氯氧磷得摩尔比为1∶1-5∶2-5，反应温度为30-100摄氏度，反应时间1-30小时。方法b为在反应瓶中加入化合物2，丙酮、四丁基溴化铵和质量浓度为5％的高锰酸钾水溶液，在20-80摄氏度，反应1-30小时，过滤，母液用盐酸调节pH为5，收集沉淀，硅胶柱层析得丹参酮I甲酸(化合物3)。其中化合物2、四丁基溴化铵、5％高锰酸钾水溶液、丙酮得摩尔比为1∶0.05-0.2∶1-5∶5-30，反应温度为30-100摄氏度，反应时间1-30小时。方法c为在反应瓶中加入化合物3，无水乙醇、乙醇钠立即有固体析出，过滤得产物丹参酮甲酸钠。其中化合物3、无水乙醇、乙醇钠的摩尔比为1∶2-5∶2-5.反应温度为20-80摄氏度，反应时间0.1-2小时。方法d为在反应瓶中加入化合物3、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、
无水醇类化合物、溶剂，在室温下反应1-20小时，过滤除去固体，滤液蒸干，硅胶柱层析，得丹参酮I甲酸酯类化合物。化合物3、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水醇类化合物、溶剂的摩尔比为1∶1-3∶0.05-0.2∶1-3∶5-50，反应温度0-80摄氏度。反应溶剂可以为二氯甲烷，四氢呋喃，氯仿，甲苯，乙醚中的1种或1种以上的混合溶剂。R3为权利要求1所述基团。方法e为在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸，反应1-10小时后倒入冰水中，析出大量黄色固体，过滤，水洗，干燥得产物丹参酮I硝基化合物。其中丹参酮I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸的摩尔比1∶1-20∶2-20∶2-5。反应温度为-20摄氏度至30摄氏度。方法f为在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸、卤代试剂，20-100摄氏度下反应1-10小时，加水，二氯甲烷萃取，蒸干得产物。卤代试剂为NBS，NCS，NIS或卤素单质。B类化合物的合成按照如下方法反应瓶中加入丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲烷，在20-100摄氏度下，反应1-10小时，经硅胶柱层析得B类化合物。其中丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-5∶0.1-2∶1-50。C类化合物的合成按照如下方法反应瓶中加入丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂，在0-100摄氏度下反应1-10小时，经硅胶柱层析得产物C-1。其中丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂的摩尔比为1∶1-5∶0.1-2∶1-50。所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。上述产物C-1按照权利要求2所述(4)的方法得到C类化合物。D类化合物的合成按照如下方法：反应瓶中加入丹参酮I、α或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂，在0-100摄氏度下反应1-10小时，经硅胶柱层析得产物。其中丹参酮I、α或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂的摩尔比为1∶1-5∶0.1-2∶1-50。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。所述的衍生物，其用于治疗癌症、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。具体实施方式以下结合实施例进一步说明本专利技术。应该理解的是，本专利技术的实施例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制。在不违背本专利技术的精神和原则的前提下，对专利技术个别技术步骤进行的任何改动和改变都属于本专利技术要求保护的范围。例1.化合物1的合成将5g原料TanI溶于50ml干燥的DMF溶液中，室温加入三氯氧磷10ml，反应在氮气保护下，75度搅拌反应4小时，降温至室温，反应液倒入到200ml冰水中，100ml二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，200ml水洗2次，200ml盐水洗1，干燥，减压浓缩。粗品用硅胶柱层析，得化合2 3.8g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，9.03(d，J＝8.9Hz，1H)，8.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.57(m，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，2.74(d，6H)。例2.化合物2的合成将2g化合物1溶于15ml丙酮，冰浴滴加5％得高锰酸钾溶液15ml，20摄氏度搅拌16小时，过滤，滤液用稀盐酸调节pH为6-7，过滤得到粗品，硅胶柱层析得化合物2 1.2g。1H NMR(300MHz，CD30D)δ8.77(d，J＝8.7Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.15(m，1H)，7.06(d，J＝6.9Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.76(s，3H)。LC-Ms：ESI：321.2(M+H)。例3：化合物3的合成化合物2 100mg溶于无水乙醇，加入等量的乙醇钠，析出固体，过滤得目标产物，收率95％。LC-Ms：ESI：342.2例4化合物2 100mg(0.31mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，80mg，0.38mmol)，4-二甲氨基吡啶(10mg)，无水乙醇0.2ml，二氯甲烷10ml，室温搅拌反应3小
时，滤去固体，经硅胶薄层色谱分离，得产物，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝8.7Hz，1H)，8.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50-7.37(m，1H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，4.18(Q，J＝7.1Hz 2H)，2.95(t，J＝6.3Hz，3H)，2.78(s，3H)，2.76(s，3H)。LC-Ms：ESI：349.2(M+H)。例5：化合物2 100mg(0.31mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，80mg，0.38mmol)，4-二甲氨基吡啶(10mg)，苄醇0.2ml，二氯甲烷10ml，室温搅拌反应3小时，滤去固体，硅胶柱层析，得产物，收率82％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝8.67Hz，1H)，8.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50-7.37(m，4H)，7.32-20(m，3H)，5.60(s，2本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术的丹参酮类化合物具有下述通式其中R1为CHO、COOH、COONa、COOR3、Br、I、Cl或NO2。R2选自甲基，被R5单取代或多取代的C1‑12的烷基，被R5单取代或多取代的C2‑12的烯基，被R5单取代或多取代的C2‑12的炔基，被R6单取代或多取代的C6‑14的芳基，被R6单取代或多取代的C7‑16的芳烷基，被R6单取代或多取代的5‑12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R6单取代或多取代的6‑18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R7单取代或多取代的3‑12个碳原子和杂原子的杂环，被R7单取代或多取代的4‑18个碳原子和杂原子的烷基杂环。R3为甲基，被R5单取代或多取代的C1‑12的烷基，被R5单取代或多取代的C2‑12的烯基，被R5单取代或多取代的C2‑12的炔基，被R6单取代或多取代的C6‑14的芳基，被R6单取代或多取代的C7‑16的芳烷基，被R6单取代或多取代的5‑12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R6单取代或多取代的6‑18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R7单取代或多取代的3‑12个碳原子和杂原子的杂环，被R7单取代或多取代的4‑18个碳原子和杂原子的烷基杂环氢，被R4单取代或多取代的C1‑12的烷基，被R4单取代或多取代的C2‑12的烯基，被R4单取代或多取代的C2‑12的炔基，被R5单取代或多取代的C6‑14的芳基，被R5单取代或多取代的C7‑16的芳烷基，被R5单取代或多取代的5‑12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R5单取代或多取代的6‑18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R6单取代或多取代的3‑12个碳原子和杂原子的杂环，被R6单取代或多取代的4‑18个碳原子和杂原子的烷基杂环。R4选自R3。R5选自：H，C(O)，C1‑6的烷氧基，‑NH2，‑NH(C1‑4的烷基)，‑N(C1‑4的烷基)2，‑C(O)NH2，‑C(O)NH(C1‑4的烷基)，‑C(O)N(C1‑4的烷基)2，‑NHC(O)H，‑N(C1‑4的烷基)C(O)H，‑N(C1‑4的烷基)C(O)C1‑4的烷基，‑NHC(O)C1‑4的烷基，‑NHC(O)OC1‑4的烷基，‑N(C1‑4的烷基)C(O)OC1‑4的烷基，‑NHC(O)NH2，‑N(C1‑4的烷基)C(O)NH2，‑NHC(O)NH C1‑4的烷基，‑N(C1‑4的烷基)C(O)NH C1‑4的烷基，‑N(C1‑4的烷基)C(O)N(C1‑4的烷基)2，‑NHC(O)N(C1‑4的烷基)2，‑C(O)H，‑C(O)C1‑4的烷基，‑C(O)OH，‑C(O)OC1‑4的烷基，‑OC(O)C1‑4的烷基，‑OC(O)NH C1‑4的烷基，‑OC(O)N(C1‑4的烷基)2，‑C(NOH)C1‑4的烷基，‑C(NOH)H，‑C(NOC1‑4的烷基)C1‑4的烷基，‑C(NOC1‑4的烷基)H，‑OH，‑NO2，‑N3，‑CN，‑S(O)0‑3H，‑S(O)0‑3C1‑4的烷基，‑SO2NH2，‑SO2NH(C1‑4的烷基)，‑SO2N(C1‑4的烷基)2，‑N(C1‑4的烷基)SO2C1‑4的烷基，‑NHSO2C1‑4的烷基，‑P(O)(OH)2，‑P(O)(OC1‑4的烷基)OH，‑P(O)(OC1‑4的烷基)2，脒，胍。R6选自：H，C1‑6的烷基，卤代的C1‑6的烷基，C2‑6的烯基，C2‑6的炔基，C1‑6的烷氧基，‑NH2，‑NH(C1‑4的烷基)，‑N(C1‑4的烷基)2，‑C(O)NH2，‑C(O)NH(C1‑4的烷基)，‑C(O)N(C1‑4的烷基)2，‑NHC(O)H，‑N(C1‑4的烷基)C(O)H，‑N(C1‑4的烷基)C(O)C1‑4的烷基，‑NHC(O)C1‑4的烷基，‑NHC(O)OC1‑4的烷基，‑N(C1‑4的烷基)C(O)OC1‑4的烷基，‑NHC(O)NH2，‑N(C1‑4的烷基)C(O)NH2，‑NHC(O)NH C1‑4的烷基，‑N(C1‑4的烷基)C(O)NH C1‑4的烷基，‑N(C1‑4的烷基)C(O)N(C1‑4的烷基)2，‑NHC(O)N(C1‑4的烷基)2，‑C(O)H，‑C(O)C1‑4的烷基，‑C(O)OH，‑C(O)OC1‑4的烷基，‑OC(O)C1‑4的烷基，‑OC(O)NH C1‑4的烷基，‑OC(O)N(C1‑4的烷基)2，‑C(NOH)C1‑4的烷基，‑C(NOH)H，‑C(NOC1‑4的烷基)C1‑4的烷基，‑C(NOC1‑4的烷基)H，‑OH，‑NO2，‑N3，‑CN，‑S(O)0‑3H，‑S(O)0‑3C1‑4的烷基，‑SO2NH2，‑SO2NH(C1‑4的烷基)，‑SO2N(C1‑4的烷基)2，‑N(C1‑4的烷基)SO2C1‑4的烷基，‑NHSO2C1‑4的烷基，‑P(O)(OH)2，‑P(O)(O...

【技术特征摘要】
1.本发明的丹参酮类化合物具有下述通式其中R1为CHO、COOH、COONa、COOR3、Br、I、Cl或NO2。R2选自甲基，被R5单取代或多取代的C1-12的烷基，被R5单取代或多取代的C2-12的烯基，被R5单取代或多取代的C2-12的炔基，被R6单取代或多取代的C6-14的芳基，被R6单取代或多取代的C7-16的芳烷基，被R6单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R6单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R7单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R7单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。R3为甲基，被R5单取代或多取代的C1-12的烷基，被R5单取代或多取代的C2-12的烯基，被R5单取代或多取代的C2-12的炔基，被R6单取代或多取代的C6-14的芳基，被R6单取代或多取代的C7-16的芳烷基，被R6单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R6单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R7单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R7单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环氢，被R4单取代或多取代的C1-12的烷基，被R4单取代或多取代的C2-12的烯基，被R4单取代或多取代的C2-12的炔基，被R5单取代或多取代的C6-14的芳基，被R5单取代或多取代的C7-16的芳烷基，被R5单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R5单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R6单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R6单取代或多取代的4-18个碳原子
\t和杂原子的烷基杂环。R4选自R3。R5选自：H，C(O)，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍。R6选自：H，C1-6的烷基，卤代的C1-6的烷基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷
\t基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍。R7选自：H，C(O)，C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾德刚，秦立玙，黄文武，栾松平，
申请(专利权)人：上海三帆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31