治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法技术

本发明专利技术属医药、生物技术领域，涉及一种治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法，该药物复合物由一种或多种细胞自噬抑制剂与精氨酸酶，尤其是人重组精氨酸酶制成治疗肿瘤的增效药物复合物，该增效药物复合物通过组合给药或序贯使用方式能通过细胞自噬抑制剂抑制细胞自噬增加肿瘤细胞对精氨酸酶的敏感性，增强精氨酸酶尤其是人重组精氨酸酶对肿瘤尤其是三阴性乳腺癌细胞的治疗效果。本发明专利技术药物复合物可用于临床对于乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药、生物
，涉及抗肿瘤药物，具体涉及一种治疗肿瘤的增效药物复合物及其制备方法，尤其涉及由一种或多种细胞自噬抑制剂与与人重组精氨酸酶制成的增效药物复合物，该增效药物复合物通过组合给药或序贯使用方式可用于增强人重组精氨酸酶对乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、脑瘤、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤，尤其是三阴性乳腺癌的治疗效果。
技术介绍
现有技术公开了精氨酸酶是哺乳动物肝脏中参与尿素循环的一种关键酶，在尿素循环中将精氨酸转化为鸟氨酸和尿素。精氨酸是维持部分肿瘤细胞生长的半必需氨基酸，肿瘤细胞内精氨酸水平低于一定值后，会导致细胞死亡。精氨酸酶能在体内外特异高效的降解精氨酸；有研究在体外试验中，显示精氨酸酶能显著杀伤肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胰腺癌细胞以及白血病细胞等；已知精氨酸在人体的正常生理功能中具有重要作用，是一种半必须氨基酸，正常体细胞能够通过尿素循环将其他氨基酸转化为精氨酸，从而抵消外源性精氨酸缺乏；然而，对于部分精氨酸依赖的肿瘤细胞，由于缺乏尿素循环过程中的关键酶，在外源性精氨酸剥夺时，无法自身合成精氨酸，最终导致细胞死亡。研究还报道了精氨酸酶能够降解精氨酸，导致精氨酸依赖的肿瘤细胞死亡，而对正常细胞无影响。因此，精氨酸酶是一种有很大应用前景的蛋白酶类药物。有研究将精氨酸酶用于肝癌的治疗用研究已经完成二期临床试验，表现出良好的应用前景。乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，在欧美国家的发病率占女性恶性肿瘤的首位。我国虽然属乳腺癌相对低发地区，但发病率正逐年上升，在某些大城市已升至女性恶性肿瘤的首位，严重威胁着广大妇女身体健康和生活质量。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是本领域根据细胞形态和细胞表面受体情况分出的一个乳腺癌亚型，统计显示，三阴性乳腺癌占全部乳腺癌的10％～20％。三阴性乳腺癌是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progeste rone receptor，PR)与人类表皮生长因子受体2(human epiderma growth factor
receptor-type 2，HER-2)均为阴性的一类乳腺癌，其具有侵袭性生物学行为及临床病理特征的一个乳腺癌亚型，与基底细胞样乳腺癌和乳腺癌易感癌基因1(breast cancersusceptib itity genel，BRCA I)相关性乳腺癌有一定相关性。治疗实践显示，该类型乳腺癌对常规标准治疗方案效果欠佳，易发生远处转移，且缺乏相对有效的治疗靶点，预后较其他类型乳腺癌差。细胞自噬(autophagy)又称II型程序性死亡(type II programmed cell death)，是真核生物体内常见的“自我消化”(cellular degradation)的现象，通常根据细胞内底物运送到溶酶体腔内方式的不同，哺乳动物细胞自噬可分为三种方式：大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)。近年来随着分子生物学及基因技术的发展和对细胞自噬的深入认识，发现其与多种疾病，尤其是肿瘤的发展关系密切，其中大自噬(以下简称自噬)与肿瘤发展及治疗关系最为密切。一般来说，由于细胞自噬有利于细胞的存活，因此无论在正常细胞或是肿瘤细胞中，自噬都普遍被保留下来，并且在一般情况下都维持着基础自噬。但是自噬究竟是抑制还是促进肿瘤细胞的发生发展目前尚没有定论。研究显示，自噬初期可以作为肿瘤发生的一种抑制因素，一些已知的肿瘤抑制因子，例如PTEN、TSC1和TSC2能激活自噬，并且对自噬的抑制可使蛋白降解减少，合成代谢增加，最终导致原癌细胞持续增殖。大多数肿瘤细胞(如肝、胰腺、乳腺癌等)尽管癌变前自噬能力各有不同，但是在癌变之后其自噬能力均减弱。自噬缺乏可引起自噬底物p62积聚，通过NF-κB信号途径引起肿瘤形成，然而在肿瘤生长到一定程度时，尤其是当肿瘤内还没有形成足够的血管为其扩增提供营养时，肿瘤细胞也可以通过自噬来克服营养缺乏和低氧的环境得以生存。研究表明，在缺乏血清或氨基酸的情况下约3h，HeLa细胞中的自噬部分从4％上升到37％。这也说明了在营养缺乏等条件下自噬也是肿瘤细胞的一种自我保护的机制由于自噬在肿瘤发生及发展中所起的作用尚不明确，故其在抗肿瘤药物杀伤肿瘤细胞过程中所起的作用也不尽相同，大致可以概括为两种：一种是对肿瘤细胞的保护，另一种则是对肿瘤细胞的杀伤。有研究公开了化疗药物5-FU以及单克隆抗体药物曲妥珠单抗(Trastuzumab)和西妥昔单抗(Cetuximab)均能显著地诱导细胞自噬，且抑制由这3种药物产生的细胞自噬能显著增加肿瘤细胞对治疗的敏感性；迄今为止，尚未见有关人重组精氨酸酶诱导肿瘤细胞自噬以及与细胞自噬抑制剂制成复方药物或组合物治
疗肿瘤的相关报道。与本专利技术相关的文献有：1，Lam TL，Wong GK，Chong HC，Cheng PN，Choi SC，Chow TL，et al.Recombinant humanarginase inhibits proliferation of human hepatocellular carcinoma by inducing cell cycle arrest.Cancerletters.2009；277：91-1002，Hernandez CP，Morrow K，Lopez-Barcons LA，Zabaleta J，Sierra R，Velasco C，et al.Pegylatedarginase I：a potential therapeutic approach in T-ALL.Blood.2010；115：5214-21.3，Hsueh EC，Knebel SM，Lo WH，Leung YC，Cheng PN，Hsueh CT.Deprivation of arginine byrecombinant human arginase in prostate cancer cells.Journal of hematology&oncology.2012；5：17.]。4，[Mounier N，Heutte N，Thieblemont C，et al.Ten-Year Relative Survival and Causes of Death inElderly Patients Treated With R-CHOP or CHOPin the GELA LNH-985Trial.Clin Lymphoma MyelomaLeuk.2012[Epub ahead of print]]。5，Piacentini M，D′Eletto M，Falasca L，et al.Transglutaminase 2at the crossroads between cell deathand survival.Adv Enzymol Relat Areas Mol Biol.2011；78：197-246。6，Cook KL，Shaja本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肿瘤的增效药物复合物，其特征在于，由一种或多种细胞自噬抑制剂与精氨酸酶，制成治疗肿瘤的增效药物复合物。

【技术特征摘要】
1.一种治疗肿瘤的增效药物复合物，其特征在于，由一种或多种细胞自噬抑制剂与精氨酸酶，制成治疗肿瘤的增效药物复合物。2.按权利要求1所述的治疗肿瘤的增效药物复合物，其特征在于，所述的细胞自噬抑制剂选自3-MA(3-Methyladenine)、渥曼青霉素(Wortmannin)、LY294002、放线菌酮(Cycloheximide)、巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1)、NH4Cl、氯喹(Chloroquine)或羟基氯喹(hydroxychloroquine)。3.按权利要求1所述的治疗肿瘤的增效药物复合物，其特征在于，所述的细胞自噬抑制剂选自3-MA、氯喹、羟基氯喹和巴佛洛霉素A1。4.按权利要求1所述的治疗肿瘤的增效药物复合物，其特征在于，所述的精氨酸酶选...

【专利技术属性】
技术研发人员：鞠佃文，王子玉，李玉彬，曾贤，范佳君，王绍飞，宋平，陈其成，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31