一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法，该方法包括：1)1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮与一溴化碘和1‑丁基‑3‑甲基溴化咪唑鎓进行接触反应得到1‑环丙基‑2‑溴‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮；2)在碘和碱的存在下，将步骤1)产物与2‑氧代‑2,4,5,6,7‑7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶盐酸盐反应得到5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶；3)步骤2)得到的产物与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。本发明专利技术制备普拉格雷的方法收率高，易处理，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法。
技术介绍
普拉格雷(Prasugrel)是一种血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，为日本Sankyo公司和礼来公司联合开发的新药，用于治疗血栓，具有良好的抗凝血效果，同时具有良好的生物利用度。普拉格雷化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，具体结构如下：目前，关于普拉格雷的合成方法研究较多。CN101402643A公开了一种适用于工业生产的普拉格雷的制备方法，该方法采用环丙基-2-氟苄基酮，经烯醇酯化、氧化、璜酰化、缩合合成普拉格雷，尽管该方法原料易得，环境污染小，但是收率偏低，两步收率低于50％。具体工艺路线如下：CN103923101A公开了一种普拉格雷的制备方法，该方法使用1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮为起始原料，碱性条件下与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐取代，然后低温下丁基锂硼酸化、氧化，最后再与酸酐反应得到普拉格雷。该方法条件苛刻，特别是丁基锂反应需要严格低温不宜进行放大工业化生产，同时整体收率也不高。该方法具体工艺过程如下：鉴于普拉格雷的良好的市场价值，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高的制备普拉格雷的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备普拉格雷的缺陷，提供一种新的抗血小板药物普拉格雷中间体的制备方法。专利技术人在研究中意外发现，将一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓可以在特别温和条件下将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的α位进行卤代(溴代)，反应产率有效提高；另外，专利技术人还发现，在碱存在下将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的反应过程中，加入少量碘，能够大大提高反应的收率，并提高反应的速度。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备普拉格雷的方法，该方法包括以下步骤：1)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓进行接触反应得到1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮；2)在碘和碱的存在下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应得到5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；3)步骤2)得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。在本专利技术中，优选地，在步骤1)中，1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量摩尔比为1：2～5：0.2～0.4。优选地，步骤1)的接触反应在35～40℃进行，反应溶剂为无水四氢呋喃。在本专利技术中，优选地，在步骤2)中，1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐、碘、碱的用量摩尔比为1：1.1～1.5：0.05～0.15：
2～3。优选地，本专利技术的步骤2)中搅拌反应在70～85℃进行，反应溶剂为1,4-二氧六环。在本专利技术中，专利技术人还发现，在步骤2)中所用碱对于反应的进行也至关重要，所述碱优选为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钾中的一种或多种。进一步优选地，所述碱为磷酸钾。在本专利技术中，步骤3)的中，各反应物的用量并没有特别的要求，可以参考现有技术的方法，三乙胺作为缚酸剂用量大于原料即可，可以参考的现有技术例如：CN101402643A，在此并入本文。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。本专利技术提供的方法得到的普拉格雷可以根据常规方法进行结晶得到普拉格雷的所需晶型。本专利技术制备普拉格雷的方法的具体路线如下：与现有技术相比，采用本专利技术提供的制备普拉格雷的方法，采用新的卤化方式，条件更加温和，收率更高；在1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的亲核取代反应中，加入碘进行催化，收率大大提高；1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的亲核取代反应中使用磷酸钾作为碱，进一步提高了反应得收率，取得了意料不到的技术效果。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。在以下实施例中，1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮、一溴化碘、1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓均购自百灵威科技有限公司。实施例11-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮17.8g(100mmol)、一溴化碘51.7g(250mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓6.5g(30mmol)在150ml无水四氢呋喃中35℃接触反应4小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙醇重结晶得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮24.7g，收率为96.1％，纯度99.61％。实施例21-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮17.8g(100mmol)、一溴化碘41.4g(200mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓6.5g(30mmol)在150ml无水四氢呋喃中40℃接触反应5小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙醇重结晶得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮24.6g，收率为95.8％，纯度99.57％。实施例31-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成将1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮17.8g(100mmol)、一溴化碘62g(300mmol)和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓8.7g(40mmol)在150ml无水四氢呋喃中40℃接触反应4小时，反应结束后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和亚硫酸氢钠洗涤，有机相浓缩，乙醇重结晶得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮24.5g，收率为95.3％，纯度99.73％。实施例4如实施例1的1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成方法，所不同的是，一溴化碘的用量为20.7g(100mmol)，得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮23.5g，收率为91.4％，纯度99.66％。实施例5如实施例1的1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮的合成方法，所不同的是，1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓的用量为2.2g(10mmol)，得1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮与一溴化碘和1‑丁基‑3‑甲基溴化咪唑鎓进行接触反应得到1‑环丙基‑2‑溴‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮；2)在碘和碱的存在下，将1‑环丙基‑2溴‑2‑(2‑氟苯基)‑2‑乙酮与2‑氧代‑2,4,5,6,7‑7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶盐酸盐反应得到5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶；3)步骤2)得到的5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧代‑2,4,5,6,7,7a‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。

【技术特征摘要】
1.一种抗血小板药物普拉格雷的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与一溴化碘和1-丁基-3-甲基溴化咪唑鎓进行接触反应得到1-环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮；2)在碘和碱的存在下，将1-环丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮与2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应得到5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶；3)步骤2)得到的5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与三乙胺混合，然后滴加乙酸酐，搅拌反应得普拉格雷。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，1-环丙基-2-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37