用于增强病毒效力的组合物和方法技术

提供了病毒敏化化合物，所述化合物通过增加病毒在细胞中的扩散、增加细胞中病毒的滴度或增加病毒对细胞的细胞毒性来增强病毒的效力。还提供了使用所述化合物的其他用途、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201080036267.6、专利技术名称为“用于增强病毒效力的组合物和方法”的申请的分案申请，该母案申请是2010年7月7日提交的PCT申请PCT/CA2010/001057进入中国国家阶段的申请。
本专利技术涉及增强病毒生长、扩散或细胞毒性的化合物。更具体地说，本专利技术涉及增强溶瘤病毒效力的化合物和使用所述化合物的方法。
技术介绍
溶瘤病毒(oncolytic viruses，OV)是新颖的复制治疗剂(replicationtherapeutics)，选择或设计所述病毒使其优先在癌细胞中生长并杀伤所述癌细胞。多样的OV平台已显示出治疗多种类型癌的前景(1～5)。由于OV的自我复制特性，OV治疗的主要挑战不是所有肿瘤的初始饱和，而是当其感染了合理量的癌组织之后，在肿瘤细胞内有效的扩散。与多数活疫苗非常类似的是，几乎所有OV都经过遗传修饰或选择以减弱生长。这限制了OV在正常宿主组织中的扩散，然而也可能减弱其在肿瘤中和肿瘤之间迅速扩散的天然能力(6)。水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)是在多种体内癌模型中显示出杰出效力的OV(2，3，7)。VSV是小的、有包膜的、负链RNA弹状病毒，其对I型干扰素(interferon，IFN)特别敏感，所述I型干扰素是正常的先天细胞抗病毒免疫的关键组成部分。在多数癌中，IFN应答通路是有缺陷的，且VSV可以是极其有效的(2，3)。然而，多种癌保持强大的抗病毒防御，导致单独使用时VSV的有效性低得多(5，8)。我们以前已经证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDI)增强VSV感染和杀伤耐受性肿瘤细胞的能力，部分原因是HDI所诱导的对IFN介导的抗病毒应答的抑制(9)以及对凋亡作用的增强(10)。在小鼠中施用VSV之前和之后连续施用HDI导致病毒(优先在肿瘤内)更好的扩散，并且与各自的单独治疗相比，联合治疗导致肿瘤生长的降低。因为连续施用HDI可导致多种毒性(包括人类中的心脏毒性)，人们希望鉴定可用于增强OV效力的其他小分子。本领域中有鉴定增强病毒生长、扩散或毒性之化合物和组合物的需要。本领域中还有鉴定增强溶瘤病毒效力之化合物和组合物的需要。此外，本领域中有鉴定用于体外和体内治疗癌细胞之新方法的需要。专利技术简述本专利技术涉及增强病毒生长、扩散或细胞毒性的化合物。更具体地说，本专利技术涉及增强溶瘤病毒效力的化合物和使用所述化合物的方法。根据本专利技术，提供下式的化合物其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构体形式，其中：A是包含1～4个杂原子和1或2个双键的5元杂环，所述杂原子选自O、N或S；R1是H、氧代、烷氧基羰基、肼基羰基烷基或氨基；R2不存在，或是烷基、卤素、羧基、杂芳基羰基氨基或羟基；R3不存在，或是H、烷基、卤素或杂环基氨基磺酰基，和R4是H、烷基、未取代的芳基或以1～3个卤素取代的芳基。根据另一个实施方案，提供上文中描述的化合物，其中A为X1是O、NH或S；R1是H、氧代、烷氧基羰基、肼基羰基烷基或氨基；R2不存在，或是烷基、卤素、羧基、杂芳基羰基氨基或羟基；R3不存在，或是H、烷基、卤素或杂环基氨基磺酰基，和R4是H、烷基、未取代的芳基或以1～3个卤素取代的芳基。本专利技术还提供上文中描述的化合物，其表示为其中，X1是O、N、NH或S；X2、X3和X4独立地是C或N；X5是C；R1是H、氧代、烷氧基羰基、肼基羰基烷基或氨基；R2不存在，或是烷基、卤素、羧基、杂芳基羰基氨基或羟基；R3不存在，或是H、烷基、卤素或杂环基氨基磺酰基；R4是H、烷基、未取代的芳基或以1～3个卤素取代的芳基；其中原子X2和X3之间的键是单键或双键；其中原子X3和X4之间的键是单键或双键；其中原子X4和X5之间的键是单键或双键；其中原子X5和X1之间的键是单键或双键；其中当原子X2和X3之间的键与X4和X5之间的键各自是单键时，原子X3和X4之间的键是双键，原子X5和X1之间的键是单键，X2是C，并且R1是氧代；或者其中当原子X2和X3之间的键与X4和X5之间的键各自是单键时，原子X3和X4之间的键是双键，原子X5和X1之间的键是双键，并且X1是N，或者其中当原子X2和X3之间的键与X4和X5之间的键各自是双键时，原子X3和X4之间的键是单键，并且X5和X1之间的键是单键。在另一个实施方案中，提供上文中描述的化合物，其表示为其中：X1是O、NH或S；R2是烷基、卤素、羧基或羟基；R3是烷基或卤素，和R4是烷基、未取代的芳基或以1～3个卤素取代的芳基。还提供了上文中描述的化合物，所述化合物选自：3，4-二氯-5-苯基-2，5-二氢呋喃-2-酮、2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸1.5水合物、3-[5-(2，3-二氯苯 基)-2H-1，2，3，4-四唑-2-基]丙酰肼、3，5-二甲基-4-{[(2-氧代-3-氮杂环庚烷基)氨基]磺酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
2‑[二(甲基硫代)亚甲基]丙二腈用于增强细胞培养基中病毒产生的用途，所述培养基包含病毒以及可被所述病毒感染的细胞。

【技术特征摘要】
2009.11.16 CA 2,689,707;2009.07.07 US 61/270,3451.2-[二(甲基硫代)亚甲基]丙二腈用于增强细胞培养基中病毒产生的用途，所述培养基包含病毒以及可被所述病毒感染的细胞。2.权利要求1的用途，其中所述病毒是流感病毒。3.一种用于增加病毒产生的试剂盒，所述试剂盒包含2-[二(甲基硫代)亚甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·贝尔，让西蒙·迪亚洛，法布里斯·勒伯夫，
申请(专利权)人：渥太华医院研究所，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA