本发明专利技术涉及一种同时具有溶血栓、清除自由基和血栓靶向/抗血栓三种功能的新颖化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术以连接臂将溶血栓肽、自由基清除剂和血栓靶向/抗血栓肽组合在一起形成三元缀合物，得到集跨血脑屏障、溶血栓、清除自由基、血栓靶向/抗血栓等作用于一体的所述化合物。本发明专利技术还涉及含有所述化合物的药物组合物，其中所述化合物形成纳米球结构。本发明专利技术化合物具有较高的清除NO自由基活性、优异的溶血栓活性和血栓靶向/抗血栓活性。本发明专利技术化合物还具有优异的抗缺血性中风活性，可制备成治疗脑梗塞的临床药物。
【技术实现步骤摘要】
本申请为申请号201310068532.4，申请日为2013年03月05日，专利技术名称为“同时具溶血栓、清除自由基和血栓靶向功能的新颖化合物及其制备方法和用途”的分案申请。
本专利技术涉及一种同时具有溶血栓、清除NO自由基和血栓靶向/抗血栓三种功能的新颖化合物及其制备方法和用途。本专利技术进一步涉及以含有羧基和氨基的连接臂将含PAK(Pro-Ala-Lys)序列的溶血栓寡肽、1-(4-氧乙酰基-苯基)-3,3,4,4-四甲基-咪唑啉及含RGD(Arg-Gly-Asp)序列的血栓靶向肽/抗血栓寡肽连接在一起形成的“含PAK序列肽/咪唑啉/含RGD序列肽”的新颖三元缀合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的用于清除NO自由基、溶血栓、血栓靶向/抗血栓和治疗中风/脑梗塞的药物组合物。本专利技术同时还涉及所述化合物的制备方法。
技术介绍
在全球范围内，血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。冠状动脉血栓，导致心梗。脑血管栓塞，导致脑梗，也就是临床上的缺血性中风。心梗患者既可以静脉注射溶栓药物，也可以施以搭桥手术。必须指出，给心梗患者静脉注射溶栓药物的正面结果是缺血再灌注。由于缺血再灌注过程中产生大量NO自由基，所以溶栓过程与心肌损伤及患者死亡相联系。这是目前溶栓治疗心梗的严重问题。目前，脑梗治疗面临的问题更复杂。例如现有溶栓药物都不能有效地跨过血脑屏障，以至于静脉注射溶栓药物对脑梗患者的疗效极其有限。又例如目前还没有适宜的手术可以救治脑梗患者。同样，给脑梗患者静脉注射溶栓药物即使有正面结果，缺血再灌注过程中也会产生大量NO自由基，使溶栓过程与脑组织损伤及患者死亡相联系。这是目前溶栓治疗脑梗的严重问题。再者，中风患者的临床治疗面临四个难题:1)除tPA(tissue-typeplasminogen activator,组织型纤溶酶原激活剂)外，没有其它药物可对中风患者显示疗
效；2)tPA治疗只在患者中风3小时之内显示疗效，即tPA只有3小时治疗黄金期；3)tPA治疗通常引起全身出血；4)tPA治疗无法避免缺血再灌注过程中产生的大量NO自由基对患者造成的脑组织损伤及患者死亡。只有解决了这四个难题，中风患者的临床治疗才可能获得实质性突破。在中国专利申请公布号CN102807604和CN102807605的申请案中，公开了Nα-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-nω-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Val和Nα-(1,3-二氧-4,4,5,5-四甲基咪唑啉-2-苯基-4’-氧乙酰基)-nω-脂肪酰基-Lys-Arg-Gly-Asp-Phe两种化合物。这两种化合物是将具清除NO自由基活性的咪唑啉与含RGD序列(Arg-Gly-Asp)的抗血栓寡肽以赖氨酸组合。与本专利技术的化合物不同，此两种化合物中没有连接溶栓肽。由是此两种化合物没有溶血栓作用，不适用于制备溶血栓药物，且不适用于治疗缺血性中风的患者。为解决上述问题，需要一种同时具有溶血栓、清除NO自由基和血栓靶向/抗血栓作用的新颖化合物。并且，这样的新颖化合物要能够有在患者中风3小时之后显示疗效，即不受使用tPA的3小时治疗黄金期的限制；没有tPA样的全身出血反应；且能够清除缺血再灌注过程中产生的大量NO自由基。
技术实现思路
本专利技术提供一种集跨血脑屏障、溶血栓、抗血栓和清除NO自由基活性作用于一体的三元缀合物，其中所述三元是指具清除NO自由基活性的咪唑啉类、具溶血栓活性肽及血栓靶向肽，其通过适合的连接臂连接在一起。具体而言，本专利技术之三元缀合物可以式I化合物表示：其中，NN代表具清除NO自由基活性的咪唑啉类；AA1代表具有至少三个连接用基团的连接臂；AA2代表具溶血栓活性肽；AA3代表血栓靶向肽。可用于本专利技术的咪唑啉类包含Nitronyl Nitroxides(NN)类咪唑类氮氧自由基，其能够清除NO，还具有清除氧自由基的功能，对氧自由基损伤的细胞有很强的保护作用。本专利技术的具清除NO自由基活性的咪唑啉类，较佳是1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉，其具有突出的化学稳定性和物理，即不仅可用于与溶血栓
活性肽及血栓靶向肽缀合的任何化学反应，而且在储存过程中不容易分解，因而可满足制剂需求。可用于本专利技术的连接臂具有至少三个连接用基团，例如：羧基和氨基，用以将咪唑啉类、具溶血栓活性肽、血栓靶向肽这三者连接在一起。本专利技术的连接臂可为天然氨基酸，例如：L-Lys、L-Asp和L-Glu。当用于本专利技术的连接臂(AA1)具有三个以上的连接用基团时，可接一个以上的NN、AA2、或AA3；其中两个以上的NN、AA2、或AA3可为相同或不同。例如，当AA1有四个连接用基团时，可接一个NN、两个AA2、和一个AA3；此时两个AA2可为相同或不同的溶血栓活性肽。可用于本专利技术的具溶血栓活性肽可为含PAK(Pro-Ala-Lys)序列、AKP(Ala-Lys-Pro)序列或KAP(Lys-Ala-Pro)序列的寡肽或包含以PAK序列、AKP序列或KAP序列为结构单元的重复序列肽。寡肽是指分子量在1000道尔顿(D)以下的小分子肽，一般由3至8个氨基酸组成。本专利技术的具溶血栓活性寡肽可为含PAK序列、AKP序列或KAP序列的三肽至八肽，较佳为含PAK序列、AKP序列或KAP序列的三肽至五肽。举例来说，可用于本专利技术的含PAK序列、AKP序列或KAP序列的寡肽可为PAK、RPAK(Arg-Pro-Ala-Lys)、ARPAK(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)、GRPAK(Gly-Arg-Pro-Ala-Lys)、QRPAK(Gln-Arg-Pro-Ala-Lys)、AKP、KAP、KPAK(Lys-Pro-Ala-Lys)、PAKP(Pro-Ala-Lys-Pro)、AKPAK(Ala-Lys-Pro-Ala-Lys)或PAKPA(Pro-Ala-Lys-Pro-Ala)。举例来说，可用于本专利技术的以PAK序列、AKP序列或KAP序列为结构单元的重复序列肽可为在中国专利申请公布号CN101190941的申请案中公布的一系列具有溶血栓活性的肽，包含以PAK为结构单元合成的重复序列肽(PAK)2、(PAK)3、(PAK)4、(PAK)5和(PAK)6；以AKP为结构单元合成的重复序列肽(AKP)2、(AKP)3、(AKP)4、(AKP)5和(AKP)6；及以KPA为结构单元合成的重复序列肽(KPA)2、(KPA)3、(KPA)4、(KPA)5和(KPA)6。可用于本专利技术的血栓靶向/抗血栓肽可为含RGD序列(Arg-Gly-Asp)的寡肽。含RGD序列的寡肽可为RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)、RGDV(Arg-Gly-Asp-Val)和RGDF(Arg-Gly-Asp-Phe)等RGD四肽。纤维蛋白原(Fibrinogen,Fg)和活化血小板膜糖蛋白(Glycoprotein,GP)IIb/IIIa受体的特异性结合是各种生理性诱导剂引起血小板聚集的最终共同通道，在血栓形成中起着重要作用。而RGD序列则是配体Fg和活化GPIIb/IIIa受体结合的活性位点，具有活化血小板靶向性。含RGD序本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种三元缀合物，其是以L‑Lys作为连接臂，将1,3‑二氧基‑2‑[(4‑氧乙酸)苯基]‑4,4,5,5‑四甲基咪唑啉、具溶血栓活性肽、以及具抗血栓活性的含RGD四肽连接在一起所构成，其中具溶血栓活性肽为ARPAK、GRPAK、RPAK或PAK，所述三元缀合物具有以下通式I‑1‑1,I‑1‑2,I‑1‑3或I‑1‑4：其中aa3为S、V或F。
【技术特征摘要】
2012.09.05 CN 2012103238506;2012.09.05 CN 201210321.一种三元缀合物，其是以L-Lys作为连接臂，将1,3-二氧基-2-[(4-氧乙酸)苯基]-4,4,5,5-四甲基咪唑啉、具溶血栓活性肽、以及具抗血栓活性的含RGD四肽连接在一起所构成，其中具溶血栓活性肽为ARPAK、GRPAK、RPAK或PAK，所述三元缀合物具有以下通式I-1-1,I-1-2,I-1-3或I-1-4：其中aa3为S、V或F。2.如权利要求1所述的三元缀合物，具有所述通式I-1-2。3.如权利要求2所述的三元缀合物，其中所述通式I-1-2的aa3为V。4.一种药物组合物，包含如权利要求1至3任一项所述的三元缀合物，及药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，蒋雪云，
申请(专利权)人：上海晟顺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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