用于治疗纤维化疾病的内皮联蛋白肽制造技术

在某些方面，本公开内容涉及以下见解：包含内皮联蛋白(ENG)多肽胞外域的截短的、配体结合部分的多肽可用于治疗纤维化疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请根据35U.S.C.§119要求2013年10月25日提交的序列号为61/896,002，标题为“Endoglin Peptides To Treat Fibrotic Diseases”的美国临时申请的申请日权益，其整个内容通过引用并入本文。
技术介绍
纤维化是器官或组织中形成过量纤维结缔组织。纤维化可以响应于物理或化学损伤作为修复过程或反应过程(也称为结疤)的一部分发生。纤维化也可以由不具有外部损伤的细胞或组织中的病理性失常引起。纤维化导致结缔组织沉积，其可以支持组织稳态和创伤后愈合。但是，过量纤维化可破坏基本器官或组织的结构并且妨碍其功能，导致纤维化疾病(fibrotic disorder)，例如，肝纤维化、肺纤维化和囊性纤维化。纤维化组织通常不能进行各自器官的特定功能，并且不能被修复。因此，用于纤维化疾病的治疗选择局限于组织替换方法，例如器官移植和姑息治疗。期望的是开发用于抑制和治疗纤维化的有效组合物和方法。这些包括可抑制和/或逆转与纤维化疾病相关的过量纤维化的方法和组合物。专利技术概述本公开内容的一些方面提供了内皮联蛋白(endoglin，ENG)多肽以及这些内皮联蛋白多肽用于治疗或预防纤维化疾病的用途。本公开内容的一些实施方案提供了在有此需要的对象中治疗或预防纤维化疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的本文中提供的内皮联蛋白多肽。在一些实施方案中，所使用的内皮联蛋白多肽包含与SEQ ID NO：1的第42-333位氨基酸具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述纤维化疾病是肝纤维化、血管纤维化、肺纤维化、胰纤维化、肾纤维化、肌肉骨骼纤维化、心脏纤维化、皮肤纤维化、眼纤维化、进行性系统性硬化(progressive systemicsclerosis，PSS)、慢性移植物抗宿主病、佩罗尼病(Peyronie′s disease)、膀胱镜检后的尿道狭窄、腹膜后纤维化、纵膈纤维化、进行性大块纤维化(progressive massivefibrosis)、增生性纤维化、肾源性系统性纤维化、肿瘤纤维化、掌腱膜挛缩症(Dupuytren’sdisease)、狭窄、辐射诱导的纤维化、囊性纤维化、胸膜纤维化、结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、注射纤维化(其可以作为肌内注射的并发症发生，尤其是在儿童中)，或者煤矿工人尘肺病的并发症。在一些实施方案中，纤维化疾病不是骨髓纤维化。在一些实施方案中，肝纤维化是肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染诱导的肝纤维化、先天性肝纤维化或自身免疫性肝炎。在一些实施方案中，感染诱导的肝纤维化是细菌诱导的或病毒诱导的。在一些实施方案中，肺纤维化是特发性的、药理学诱导的、辐射诱导的、慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease，COPD)或慢性哮喘。在一些实施方案中，心脏纤维化是心内膜心肌纤维化或特发性心肌病。在一些实施方案中，皮肤纤维化是硬皮病，创伤后、手术性皮肤疤痕形成，疤痕疙瘩或皮肤疤痕疙瘩形成。在一些实施方案中，眼纤维化是青光眼、眼的硬化、结膜疤痕形成、角膜疤痕形成或翼状胬肉。在一些实施方案中，腹膜后纤维化是特发性的、药理学诱导的或辐射诱导的。在一些实施方案中，囊性纤维化是胰的囊性纤维化或肺的囊性纤维化。在一些实施方案中，注射纤维化作为肌内注射的并发症发生。在一些实施方案中，本文中提供的用于治疗纤维化疾病的内皮联蛋白多肽不包含由SEQ ID NO：1的第379-430位氨基酸组成的序列。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽包含与以对应于SEQ ID NO：1第26-42位中任一位置的氨基酸开始并且以对应于SEQ ID NO：1第333-378位中任一位置的氨基酸结束的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽包含与SEQ ID NO：1的第26-346位氨基酸、SEQ ID NO：1的第26-359位氨基酸或SEQ ID NO：1的第26-378位氨基酸具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽由第一部分和第二部分组成，所述第一部分由与SEQID NO：1的第26-346位氨基酸、SEQ ID NO：1的第26-359位氨基酸或SEQ ID NO：1的第26-378位氨基酸具有至少95％同一性的氨基酸序列组成，所述第二部分与SEQ ID NO：1异源。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽的第二部分包含IgG的Fc部分。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽不包含来自于由SEQ ID NO：1第379-586位氨基酸组成的序列的超过50个连续氨基酸。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽是包含两个或更多个内皮联蛋白多肽的二聚体或更高级多聚体，并且可以任选地为同二聚体、异二聚体、同多聚体或异多聚体。在一些实施方案中，本文中提供的用于治疗纤维化疾病的内皮联蛋白多肽以小于1×10-9M的平衡解离常数(equilibrium dissociation constant，KD)或小于1×10-3s-1的解离速率常数(dissociation rate constant，kd)结合人BMP-9。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽以小于1×10-9M的平衡解离常数(KD)或小于5×10-4s-1的解离速率常数(kd)结合人BMP-9。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽以小于1×10-9M的平衡解离常数(KD)或小于5×10-3s-1的解离速率常数(kd)结合人BMP-10。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽以小于1×10-9M的平衡解离常数(KD)或小于2.5×10-3s-1的解离速率常数(kd)结合人BMP-10。任选地，以任意上述BMP-9或BMP-10结合性质为特征的内皮联蛋白多肽是二聚体或更高级多聚体。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽不结合人TGF-β1、人TGF-β3、人VEGF或人碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽是融合蛋白，除了含有内皮联蛋白氨基酸序列的部分外，所述融合蛋白还包含增强以下一项或更多项的一个或更多个多肽部分：体内稳定性、体内半衰期、摄取/施用、组织定位或分布、蛋白质复合体(例如二聚体或多聚体)的形成、和/或纯化。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽包含免疫球蛋白恒定结构域的一部分和/或血清白蛋白的一部分。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽包含免疫球蛋白Fc结构域。在一些实施方案中，免疫球蛋白Fc结构域通过接头与ENG多肽部分连接。在一些实施方案中，接头由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：31(TGGG)或GGG组成。在一些实施方案中，Fc结构域形成二聚体。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽包含选自以下的一个或更多个经修饰氨基酸残基：糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸、与脂质部分缀合的氨基酸、与有机衍生化剂(organic derivatizing agent)缀合的氨基酸。在一些实施方案中，内皮联蛋白多肽静脉内、肌内、动脉内、皮下或经口施用。部分地，本公开内容提供了内皮联蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
在有此需要的患者中治疗或预防纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的内皮联蛋白多肽，所述内皮联蛋白多肽包含与SEQ ID NO：1的第42‑333位氨基酸具有至少95％同一性的氨基酸序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.25 US 61/896,0021.在有此需要的患者中治疗或预防纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的内皮联蛋白多肽，所述内皮联蛋白多肽包含与SEQ ID NO：1的第42-333位氨基酸具有至少95％同一性的氨基酸序列。2.权利要求1所述的方法，其中所述纤维化疾病是肝纤维化。3.权利要求2所述的方法，其中所述肝纤维化是肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染诱导的肝纤维化、先天性肝纤维化或自身免疫性肝炎。4.权利要求4所述的方法，其中所述感染诱导的肝纤维化是细菌诱导的或病毒诱导的。5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽不包含由SEQ ID NO：1的第379-430位氨基酸组成的序列。6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽包含与以对应于SEQID NO：1第26-42位中任一位置的氨基酸开始并且以对应于SEQ ID NO：1第333-378位中任一位置的氨基酸结束的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽包含与选自以下的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列：a.SEQ ID NO：1的第26-346位氨基酸，b.SEQ ID NO：1的第26-359位氨基酸，和c.SEQ ID NO：1的第26-378位氨基酸。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽由第一部分和第二部分组成，所述第一部分由与选自以下的序列具有至少95％同一性的氨基酸序列组成：a.SEQ ID NO：1的第26-346位氨基酸，b.SEQ ID NO：1的第26-359位氨基酸，和c.SEQ ID NO：1的第26-378位氨基酸，并且所述第二部分与SEQ ID NO：1异源。9.权利要求8所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽的所述第二部分包含IgG的Fc部分。10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽是二聚体。11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽是同二聚体。12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述内皮联蛋白多肽不包含来自于由SEQ ID NO：1第37...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿斯亚·格林贝格，罗斯莱因·卡斯顿盖，埃里克·维尔纳，拉温德拉·库马尔，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US