本发明专利技术涉及取代的哌嗪‑1,4‑二酰胺类化合物在制药中的应用。取代的哌嗪‑1,4‑二酰胺类化合物可作为SIRT1的激活剂，激动核受体LXRα和LXRβ，调节靶蛋白ABCA1/G1的表达，促进脂质和胆固醇外排，调节炎症关键蛋白p65的表达、调节衰老相关基因p66shc等的表达，发挥对胆固醇代谢、炎症相关以及衰老基因或蛋白的调节作用，用于治疗心脑血管疾病、调节血脂、抗动脉粥样硬化病症、抗炎症反应以及抗衰老疾病。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201410224804.X、专利技术名称为“取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物在制药中的应用”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物的用途，尤其涉及在制备治疗和/或预防衰老的药中的应用。
技术介绍
遗传因素、饮食和老龄化对于体内胆固醇和脂肪的内稳态均有一定的影响。越来越多的研究表明，通过热量限制(calorie restriction,CR)降低甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇，可以延缓衰老，降低心血管疾病的发病率。CR是唯一被科学界普遍公认的一种能够在酵母、蠕虫、果蝇以及哺乳类动物中延长寿命的调控手段。据报道，CR是通过调节沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,Sir2)信号通路来发挥作用的，并具有抗动脉粥样硬化、抗炎、抗衰老、氧化应激、抗凋亡、调节能量代谢、心脑血管保护、血脂调节等作用。Sir2是一类首先在酵母菌中发现的通过染色体沉默机制和细胞能量代谢机制调节细胞寿命的重要基因，具有组蛋白去乙酰化酶活性，与多种细胞的衰老密切相关。哺乳动物Siruins家族共包括7个蛋白，分别命名为SIRT1-7，其中SIRT1和酵母Sir2同源性最高，目前也被研究最多。它一方面通过修饰组蛋白，去乙酰化H1K26、H3K9和H4K16，维持染色质处于沉默状态和基因组稳定；另一方面通过去乙酰化众多非组蛋白，参与调控细胞的能量代谢、增殖、凋亡、衰老和肿瘤发生。SIRT1的去乙酰化底物有p53蛋白、叉头转录因子(forkhead-O-box transcription factors,FOXOs)、过氧化物酶增殖激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome-proliferated activated receptor c coactivator,PGC-1α)、固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP-1c)以及 肝X受体(liver X receptor,LXR)等。LXRs是核受体家族中的一员，受配体激活时，能够促进胆固醇的逆向转运，促进胆汁内胆固醇的分泌，抑制肠内胆固醇的吸收，在维持细胞内和机体胆固醇稳态中具有十分重要的意义，在胆固醇逆转运过程中发挥着极其重要的作用。所谓胆固醇逆转运，即：将胆固醇转运至肝脏，由肝脏代谢或以胆汁的形式排出，该过程是防止过量的胆固醇在周围组织蓄积的一个重要生理过程。文献报道，SIRT1与LXRs相互作用并使其发生去乙酰化(LXRα的432位赖氨酸、LXRβ的433位赖氨酸)而激活，调节LXRs下游靶基因的表达，在SIRT1基因缺失小鼠体内，胆固醇含量显著升高。SIRT1对心血管疾病的发生发展具有一定的保护作用。最早研究发现，SIRT1一方面去乙酰化血管内皮细胞中的一氧化氮合酶(eNOS)，活化eNOS抑制血管紧张素受体AT1；另一方面，抑制血管内皮细胞的衰老，延缓动脉粥样硬化的发生。随后研究发现，SIRT1通过去乙酰化用，活化LXRs和FXR(farnesoid X receptor)调节脂类和胆固醇代谢，促进高密度脂蛋白与胆固醇结合，减少胆固醇沉积，调节血脂水平，影响动脉粥样硬化的形成。此外，SIRT1还可以抑制血管紧张素受体AT1的表达，预防心脏的病理肥大。SIRT1能够调节肝脏糖类代谢和脂肪代谢。在短期禁食小鼠肝脏中，敲除SIRT1基因会导致肝脏脂肪酸β氧化基因的表达降低。一系列体内外的实验证实，SIRT1对炎症基因表达及组织炎性损伤具有显著的抑制效应。在SIRT1基因敲除的小鼠RAW264.7巨噬细胞，脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)激活及TNF-α、IL-1β、IL-6等多种促炎细胞因子的表达显著增高。越来越多研究表明，动脉粥样硬化斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎症细胞浸润，以血管壁积聚大量的单核细胞和淋巴细胞为特征，这提示炎症在介导动脉粥样硬化发生、发展过程中的地位，也体现了SIRT1、动脉粥样硬化以及炎症之间的内在联系与重要作用。式1是已知的在哌嗪-1,4-二酰胺类化合物表达式上述式1的哌嗪-1,4-二酰胺中R1和R2可以分别是表1所示的取代基。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物的新用途，即在制药中的应用。具体地，本专利技术涉及取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物作为制备治疗和/或预防动脉粥样硬化疾病的药中的应用。涉及取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物作为制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药中的应用。涉及取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物在制备治疗和/或预防调节血脂的药中的应用。涉及取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物在制备治疗和/或预防炎症反应的药中的应用。涉及取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物在制备治疗和/或预防衰老的药中的应用。本专利技术的取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物可以其本身给药，或者以药物组合物的形式给药。本专利技术的药用组合物包括有效剂量的本专利技术化合物或其可药用盐以及一种或多种生理学上接受的可药用载体。本专利技术的药物组合物可按常规方式配制，使用一种或多种生理学上可接受的载体、赋形剂和助剂，有利于将活性化合物加工成可药用制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的方法进行制备。本专利技术的取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物或其药用盐可以通过各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药，肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。附图说明图1是白藜芦醇在SIRT1激活剂筛选模型上激活活性量效曲线。图2是小分子化合物抗动脉粥样硬化、抗炎、抗衰老、调血脂的作用示意图。图3是化合物(Ⅰ)胞内去乙酰化功能活性验证。其中，图3中a为化合物(Ⅰ)作用后U2OS细胞内p53和Ac-p53的蛋白印迹图；图3中b为蛋白灰度定量图。图4是化合物(Ⅰ)与SIRT1蛋白分子间相互作用，具体是E123与SIRTI-N-CC-C蛋白相互作用传感图。图5是化合物(Ⅰ)对LXRs去乙酰化程度的影响。其中，图5中a为化合物(Ⅰ)作用后HepG2细胞内乙酰化LXRs(具体为LXRα、LXRβ)的蛋白印迹图；图5中b为蛋白灰度定量图。图6是化合物(Ⅰ)激动LXRs活性量效曲线。图7是化合物(Ⅰ)调节ABCA1启动子转录活性。图8是化合物(Ⅰ)调节RAW264.7细胞中ABCA1和ABCG1蛋白表达。其中，图8中a为化合物(Ⅰ)作用后RAW264.7细胞内ABCA1和ABCG1的蛋白印迹图；图8中b为蛋白灰度定量图。图9是化合物(Ⅰ)调节HepG2细胞内ABCG5/G8蛋白。其中，图9中a为化合物(Ⅰ)作用后HepG2细胞内ABCG5和ABCG8的蛋白印迹图；图9中b为ABCG5蛋白灰度定量图；图9中c为ABCG8蛋白灰度定量图)图10是化合物(Ⅰ)促进RAW264.7细胞胆固醇外排。其中，图10中a为化合物(Ⅰ)促进RAW264.7细胞内HDL介导的胆固醇外排；图10中b为化合物(Ⅰ)促进RAW264.7细胞内A本文档来自技高网...
【技术保护点】
取代的哌嗪‑1,4‑二酰胺类化合物在制备治疗和/或预防衰老的药中的应用。
【技术特征摘要】
1.取代的哌嗪-1,4-二酰胺类化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：司书毅，冯婷婷，许艳妮，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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