阿瑞吡坦纳米组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种阿瑞吡坦的纳米组合物，该组合物由阿瑞吡坦、油相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、辅助稳定剂和任选的固体吸附剂组成。该纳米组合物显著提高了阿瑞吡坦的溶解度、稳定性和生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术属于医药
，涉及一种阿瑞吡坦的纳米组合物及其制备方法。即通过制备阿瑞吡坦的纳米制剂，来提高阿瑞吡坦的溶解度、稳定性和生物利用度。
技术介绍
：化疗引起的恶心、呕吐(CINV)是肿瘤化疗药物在使用过程中最常见的不良反应，这一不良反应使得肿瘤患者的依从性降低，导致肿瘤控制效果不理想，严重时会引起患者脱水、代谢紊乱、营养不良以及吸入性肺炎。因此，及时有效地预防和减轻化疗导致的恶心、呕吐，缓解患者的心理压力，提高抗肿瘤治疗效果，是肿瘤化疗过程中急需解决的问题。自1990年盐酸昂丹司琼上市以来，“司琼”类药物一直占据止吐药的主要市场，先后上市了七八个产品。尽管“司琼”的止吐效果大大优于之前上市的药物，但即使采用司琼+地塞米松的标准止吐方案，仍有超过50％的患者在接受高度致吐风险化疗时会发生恶心、呕吐。阿瑞吡坦(Aprepitant)是“司琼”之后上市的又一类全新作用机制的止吐药，是第一个批准用于临床的，具有全新机制的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，它可透过血脑屏障，与脑部NK-1受体选择性结合以阻滞P物质的作用，从而产生广泛的止吐作用，且在迟发性CINV中作用更为明显。其服用剂量为：化疗前1h口服125mg，在第2、第3天早晨分别服用80mg。阿瑞吡坦可与其他抗恶心药联合用药来治疗重度呕吐的化疗患者。阿瑞吡坦对各种致吐剂引起的呕吐具有广泛、强效止吐作用，对迟发性呕吐的作用尤为突出：1、急性呕吐(化疗24小时内发生)：阿瑞吡坦与司琼+地塞米松方案合用，对急性呕吐的有效率比司琼+地塞米松高11-15％。2、迟发性呕吐(化疗24小时后发生)：司琼类药物对迟发性呕吐疗效轻微，且随着用药疗程的进展，止吐作用还会进一步降低；阿瑞匹坦对迟发性呕吐的作用突出，是FDA批准用于预防迟发性呕吐的第一个药物，三药合用的有效率比司琼+地塞米松高19-21％，获得权威的美国国立综合癌症网络(NCCN)、美国临床肿瘤学会(ASCO)、癌症支持疗法多国学会(MASCC)推荐，用于与地塞米松、司琼合用，预防中、高度致吐风险化疗引起的呕吐。此外，阿瑞吡坦还具有治疗抑郁及其他精神疾病的作用。目前，阿瑞吡坦被认为是效果最好的化疗止吐药物之一。阿瑞吡坦的化学名称为5-[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮，性状为白色或类白色晶体，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇。阿瑞吡坦的合成存在合成步骤繁多、反应条件苛刻、产物收率低等缺点，使得原料的成本一直居高不下。此外，阿瑞吡坦属于生物药剂学分类系统(BCS)IV类药物，口服生物利用度仅为9％。2003年4月，美国FDA批准Merck公司生产的阿瑞吡坦胶囊上市，其商品名为Emend，该阿瑞吡坦胶囊采用了纳米技术制备所得，具体为Elan公司的Nano-Crystal专利技术(介质研磨法)，规格有80mg和125mg两种，适应症为预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。2010年3月，美国FDA又批准规格为40mg的阿瑞吡坦胶囊上市，其适应症为预防术后恶心、呕吐。与普通方法制得的阿瑞吡坦胶囊相比，运用纳米技术研发的阿瑞吡坦胶囊显著提高了口服生物利用度，经体内研究表明，同阿瑞吡坦普通混悬液相比，纳米化后药物的生物利用度由9％提高到65％。并且，纳米化技术显著降低了阿瑞吡坦的食物效应，在进食状态下普通片剂生物利用度将增加4倍，而纳米化制剂进食前后的生物利用度无显著变化。但是，上述技术中存在一个值得关注的问题，即研磨介质的质量和耐用性，以及制备过程中研磨介质的磨损所造成的产品污染；此外，介质研磨法耗时较长，一个生产周期可长达几小时至几天，这也给生产带来不便，造成生产成本的提高，以及稳定性降低、污染增加的风险。专利技术概述：本专利技术涉及阿瑞吡坦的新型纳米组合物。本专利技术的药用组合物用途包括用于预防化疗引起的急性和迟发性恶心和呕吐，以及用于预防手术后的恶心和呕吐，其优越性在于增加了阿瑞吡坦的溶解度、稳定性和消化道吸收。另外，其相对于现有技术中的Emend具有更高的生物利用度和更快的释放速率。专利技术详述：专利技术目的：提供一种溶解度高、稳定性好、生物利用度高的阿瑞吡坦纳米组合物及其制备方法，所述阿瑞吡坦纳米组合物能够有效用于化疗后的急性和延迟性恶心或呕吐发作，还可用于重度抑郁症(伴随焦虑)的治疗。技术方案：一种新型阿瑞吡坦纳米组合物，其特征是：所述的阿瑞吡坦纳米组合物包括阿瑞吡坦或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体和/或辅料。所述辅料包括以下组分：乳化剂、助乳化剂、油相、稳定剂、辅助稳定剂和固体吸附剂。优选地，所述纳米组合物具有以下释放特性，在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液中，5分钟释放至少20％，10分钟至少释放70％，20分钟释放至少95％。优选地，所述纳米组合物的生物利用度，相对于Emend而言，为其90-250％，优选120-200％，更优选140-180％。优选地，所述纳米组合物的粒径为10-600nm，优选20-400nm，更优选30-80nm。所述乳化剂选自：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯，聚山梨酯80，或其中两种或两种以上的混合物；所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、二乙二醇单乙基醚、乙醇或其中两种或两种以上的混合物；所述油相选自：长链油甘油三酯，肉豆蔻酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油三酯或其中的两种或两种以上混合物；所述的稳定剂为天然磷脂、合成磷脂及其衍生物，或其中两种或两种以上的混合物。其中，天然磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸；合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酸、油酰磷脂酰胆碱、油酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰甘油、油酰磷脂酸、棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰磷脂酰甘油、棕榈酰磷脂酸、肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、肉豆蔻酰磷脂酰甘油、肉豆蔻酰磷脂酸、二十二碳酰磷脂酰胆碱、二十二碳酰磷脂酰乙醇胺、二十二碳酰磷脂酰甘油、二十二碳酰磷脂酸。所述的辅助稳定剂为抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、维生素E棕榈酸酯、硫脲、对苯二酚、依地酸二钠、依地酸钙钠，或其中两种或两种以上的混合物。所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、普朗尼克、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，或其中两种或两种以上的混合物。各组分按重量份计，所述阿瑞吡坦为：20-150份，优选40-125份，再优选80-125份；所述乳化剂：40-900份，优选60-800份，再优选80-700份，再优选90-600份，再优选100-500份，再优选200-400份；所述助乳化剂：20-1000份，优选40-1000份，再优选50-900份，再优选60-800份，再优选80-700份，再优选100-600份，再优选150-500份，再优选200-400份；所述油相：10-250份，优选15-220份，再优选20-210份，再优选30-200份，再优选4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿瑞吡坦纳米组合物，其特征是：所述的纳米组合物的粒径满足10‑600nm，优选20‑400nm，再优选30‑80nm，和/或所述组合物的释放特性满足：在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液中，5分钟释放至少20％，10分钟至少释放70％，20分钟释放至少95％，和/或所述组合物的生物利用度，相对于Emend而言，为其90‑250％，优选120‑200％，更优选140‑180％。

【技术特征摘要】
1.一种阿瑞吡坦纳米组合物，其特征是：所述的纳米组合物的粒径满足10-600nm，优选20-400nm，再优选30-80nm，和/或所述组合物的释放特性满足：在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液中，5分钟释放至少20％，10分钟至少释放70％，20分钟释放至少95％，和/或所述组合物的生物利用度，相对于Emend而言，为其90-250％，优选120-200％，更优选140-180％。2.根据权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征是：所述的纳米组合物包括阿瑞吡坦、油相、乳化剂、助乳化剂和任选的固体吸附剂。3.根据权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于，所述油相选自：长链油甘油三酯，肉豆蔻酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油三酯或其中的两种或两种以上混合物；所述乳化剂选自：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯，聚山梨酯80，或其中的两种或两种以上的混合物；所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、二乙二醇单乙基醚、乙醇或其中的两种或两种以上的混合物；所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、普朗尼克、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，或其中两种或两种以上的混合物。4.根据权利要求3所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于，各组分按重量份计，为：阿瑞吡坦：20-150份，优选40-125份，再优选80-125份；和/或乳化剂：40-900份，优选60-800份，再优选80-700份，再优选90-600份，再优选100-500份，再优选200-400份；和/或助乳化剂：20-1000份，优选40-1000份，再优选50-900份，再优选60-800份，再优选80-700份，再优选100-600份，再优选150-500份，再优选200-400份；和/或油相：10-250份，优选15-220份，再优选20-210份，再优选30-200份，再优选40-180份，再优选50-160份，再优选60-140份，再优选80-120份；和/或固体吸附剂：0-1500份，优选100-1400份，再优选150-1200份，再优选200-1100份，再优选250-1000份，再优选300-900份，再优选400-800份。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李馨儒，刘艳，杨卓理，陈蒙蒙，
申请(专利权)人：北京乐嘉宝医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11