本发明专利技术涉及一种(3aR,9bS)‑叔丁基‑3,3a,5,9b‑四氢‑1氢‑吡咯[3,4‑c]异喹啉‑4(2氢)‑羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术共分七步，首先化合物1与硝基甲烷在碱性条件下反应得到化合物2，然后与碳酸二甲酯反应得到化合物3，接着与化合物8进行[3+2]反应得到化合物4，经雷尼镍还原后直接与MeONa作用得到化合物5，然后经LiAlH还原得到化合物6，接着与Boc酸酐反应得到化合物7，最后氢化脱苄得到终产品化合物9。，本发明专利技术获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯(CAS:1251002-37-5)的合成方法。
技术介绍
(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的合成还没有文献报道，类似文献采用叠氮钠重排后再分子内成环，反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分七步，首先化合物1与硝基甲烷在氢氧化钠溶液条件下反应得到化合物2，然后与碳酸二甲酯在碳酸钾作用下于丙酮中回流反应得到化合物3，接着与化合物8在三氟乙酸作用下进行[3+2]反应得到化合物4，化合物4经雷尼镍（Raney Ni）还原后直接与甲醇钠作用得到化合物5，然后经氢化铝锂还原得到化合物6，接着与Boc酸酐反应得到化合物7，最后氢化脱苄得到终产品化合物9，反应式如下：上述反应中，第一步反应硝基甲烷用量1当量；第三步反应化合物8用量1当量。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的方法，通过引入硝基避免了大量叠氮钠的使用，该方法路线短，收率可高达6.9%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：a、将化合物1(50 g, 0.33 mol) 和硝基甲烷(44 mL,0.80 mol)溶于甲醇(400 mL)中，在-10℃到10℃下滴加氢氧化钠水溶液(5M-15M, 100 mL)。反应体系在15℃到30℃下搅拌1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 2:1，体积比，下同) 显示反应结束。反应体系在10℃到20℃滴加HCl水溶液(4M-8M, 800 mL)。将反应体系冷却到5℃到10℃，有大量白色固体析出，过滤收集后，用少量清水洗涤，置于真空烘箱中干燥，得到白色固体化合物2(64 g)，收率100%。δ 7.780-7.760 (m, 1H),7.581-7.603 (m, 1H), 7.501-7.488 (m, 1H), 7.480- 7.469 (m, 1H), 5.301-5.103 (m,2H), 5.260-5.253 (m, 1H)。b、将化合物2(73 g, 0.38 mol) 与碳酸钾(89 g, 0.64 mol)溶解于丙酮(500 mL)中，将碳酸二甲酯(81 g, 0.9 mol)在10℃到20℃下滴加到该反应体系中。之后该反应体系在20℃到30℃条件下搅拌4-6小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯= 3/1)显示反应结束。反应液用水(500mL)稀释后用二氯甲烷(200mLx3)萃取。合并二氯甲烷相后用Na2SO4干燥，浓缩后的粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯 = 40/1到20/1)得到化合物3(20 g)，收率26%。δ 8.13 (s, 1H), 8.011-7.989(m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.651-7.599 (m, 1H), 7.501-7.489 (m, 1H), 7.456-7.438(m, 1H), 3.900 (s, 3H)。c、将化合物3 (20 g, 97 mmol)与化合物8 (25 g, 106 mmol)溶解于二氯甲烷(200 mL)中，控制反应体系在-10℃到10℃，滴加TFA (2.2 g, 19 mmol)。结束后，反应体系在20℃到30℃下搅拌16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 5/1) 显示反应结束。反应体系用水(100 mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤后浓缩得到粗产品。经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯 = 40/1到20/1)得到化合物4(17.3 g)，收率53%。δ 7.771-7.758 (m, 1H),7.592-7.578 (m, 1H), 7.416-7.408 (m, 1H), 7.385-7.379 (m, 1H), 7.350-7.231 (m,5H), 4.302-4.300 (m, 1H), 4.012 (s, 2H), 3.900 (s, 3H), 3.011-2.992 (m, 2H),2.761-2.505 (m, 3H)。d、将化合物4(15.3 g, 45 mmol)和Raney Ni (5 g)置于甲醇(200 mL)中，在30℃到80℃下，加氢气(30Psi到50Psi)反应16小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 3/1) 显示反应结束。将反应体系去除氢气压力后，加入NaOMe (4.9 g, 90 mmol)在50℃到80℃下反应2小时。将反应体系经硅藻土层过滤，滤液浓缩后得到化合物5的粗品，直接用于下一步反应。e、将LiAlH4(3.4 g, 90 mmol)混悬于四氢呋喃(80 mL)中，氮气保护下控制温度在-10℃到10℃，滴加化合物5 (12.5 g, 45 mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液。之后，将反应体系加热到回流状态，维持3小时到6小时。TLC (二氯甲烷/甲醇 = 10/1) 显示反应结束。将反应体系降温到10℃，缓慢加入水(3.4 mL)和质量百分浓度为10% NaOH水溶液(6.8 mL)，然后过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤三次。将滤液合并后浓缩得到化合物6的粗品，并直接用于下一步反应。f、将化合物6与三乙胺(9.1 g, 90 mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，在0℃到10℃下滴加Boc酸酐 (10.2 g, 49 mmol)。反应体系在20℃到30℃下搅拌16小试。TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)显示反应结束。反应体系经水(100 mL)洗涤后，干燥浓缩得到粗品，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯= 15/1 到 5/1) 得到白色固体的化合物7 (10.9 g)，d,e,f三步总收率66%。δ7.501-7.302 (m, 5H),7.302-7.288 (m, 3H), 7.089-7.072 (m, 1H), 4.953 (s, 1H), 4.346-4.309 (d, J =14.8, 1H), 4.020 (m, 2H), 3.745 (s, 1H), 3.593-3.554 (m, 2H), 3.269-3.254 (m,2H), 3.241-3.230 (m, 1H), 3.218-2.955 (m, 1H), 1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种(3aR,9bS)‑叔丁基‑3,3a,5,9b‑四氢‑1氢‑吡咯[3,4‑c]异喹啉‑4(2氢)‑羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：首先，化合物1与硝基甲烷在氢氧化钠溶液条件下反应得到化合物2，化合物2与碳酸二甲酯反应得到化合物3，接着化合物3与化合物8进行[3+2]反应得到化合物4，化合物4经雷尼镍还原后直接与甲醇钠作用得到化合物5，化合物5经氢化铝锂还原得到化合物6，接着化合物6与Boc酸酐反应得到化合物7，最后化合物7氢化脱苄得到终产品化合物9，反应式如下： 。
【技术特征摘要】
1.一种(3aR,9bS)-叔丁基-3,3a,5,9b-四氢-1氢-吡咯[3,4-c]异喹啉-4(2氢)-羧酸酯的制备方法，其特征是包括以下步骤：首先，化合物1与硝基甲烷在氢氧化钠溶液条件下反应得到化合物2，化合物2与碳酸二甲酯反应得到化合物3，接着化合物3与化合物8进行[3+2]反应得到化合物4，化合物4经雷尼镍还原后直接与甲醇钠作用得到化合物5...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈万军，毕增梁，王海慧，万晓军，彭雁南，程圆，邵文庆，陈玉燕，袁晓斌，于凌波，李磊，哈维杰，柴艳萍，周乐乐，吴璇，朱喜雯，马坤艳，陈远丽，何振民，马汝建，陈民章，傅小勇，王文贵，
申请(专利权)人：上海合全药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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