本发明专利技术公开一种聚丙烯酸‑胱胺二盐酸盐‑维生素E琥珀酸酯聚合物，该聚合物是维生素E琥珀酸酯通过双胺基桥链接到主链聚丙烯酸上，所述聚合物的结构式如(I)所示。该聚丙烯酸‑胱胺二盐酸盐‑维生素E琥珀酸酯聚合物具有亲水性和对GSH还原响应性的特点，可作为一个优良的抗肿瘤药物载体。其制备方法简单、条件温和；所使用的材料新颖，具有较低的临界胶束浓度，良好的生物相容性和生物可降解性，载体材料在水中能自组装形成胶束，可以用来增大水不溶性药物的溶解度并改善其体内分布。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于聚合物合成及纳米材料
，具体涉及一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物及其制备方法，以及在抗肿瘤药物载上的应用。
技术介绍
目前大量的抗癌药物存在水溶性差，半衰期短，需频繁大量给药，且靶向性差产生很多毒副作用，因此药物载体开始被广泛研究。难溶于水的药物被装载与合适的载体上，改变药物的吸收分布等过程，将药物输送到靶器官，从而达到更好的抗癌作用。但是目前的抗癌化疗药物并不稳定，在到达肿瘤细胞部位之前就已经释放，导致药物生物利用度低，副作用较大。因此研究出一种能够对细胞环境不同做出相应的刺激响应型纳米胶束具有重大意义。根据刺激信号的不同，应激响应型纳米胶束可分为pH敏感型、温度敏感型，酶敏感型，以及还原敏感型等类型。其中还原敏感型胶束除具有传统的“核-壳”结构之外，其结构中还含“S-S”键，其可对肿瘤细胞部位的高浓度还原型谷胱甘肽(GSH)做出响应，有研究表明，细胞内的GSH可以控制细胞内氧化还原电位的变化，因而影响控制着氧化还原刺激机制，在肿瘤部位GSH的浓度比正常细胞中药高出4倍。利用其电位变化刺激，可用于抗癌药物的控释。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，是以聚丙烯酸为亲水端，维生素E琥珀酸酯为疏水端，合成聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯的聚合物，该聚合物具有亲水性和对GSH还原响应性的特点，具有能够装载抗癌药物，在水中自组装形成载药纳米胶束，用于肿瘤治疗等优势。制备方法简单、条件温和；所使用的材料新颖，具有较低的临界胶束浓度，良好的生物相容性和生物可降解性，载体材料在水中能自组装形成胶束，可以用来增大水不溶性药物的溶解度并改善其体内分布。本专利技术采用的技术方案为：一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，该聚合物是维生素E琥珀酸酯通过双胺基桥链接到主链聚丙烯酸上，所述聚合物的结构式如(I)所示：所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，制备方法如下：1)胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯的合成：将维生素E琥珀酸酯溶于无水有机溶剂中，在催化剂作用下，与胱胺二盐酸盐发生酰化反应，得到胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯；2)聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯的合成：将聚丙烯酸溶于无水有机溶剂中，加入催化剂，搅拌至反应结束，然后向其中缓慢滴加胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯溶液，至反应完成后，将反应液转移至透析袋中至透析结束，并通过冷冻干燥，得到聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物。所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，制备方法中所述无水有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；优选地，所述无水有机溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺。所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑中的一种或两种以上组合。优选地，所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的混合。所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，步骤1)中维生素E琥珀酸酯与N,N-二甲基甲酰胺的质液比g/mL为0.53：20；所述维生素E琥珀酸酯与胱胺二盐酸盐的投料摩尔比为1:1-1:20，优选地为1:3。所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，步骤1)中所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的混合，所述维生素E琥珀酸酯与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐投料摩尔比为1:1-1:5，优选地为1:1.2；维生素E琥珀酸酯与1-羟基苯并三唑投料摩尔比为1:1-1:5，优选地为1:1.2。所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，步骤2)中所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的混合，所述胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯与1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的投料比为1:1-1:5，优选地为1:1.2；胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯与1-羟基苯并三唑的投料比为1:1-1:5，优选地为1:1.2。所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，步骤2)中聚丙烯酸中羧基与胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯的投料摩尔比为1:5-1:20，优选地为1:5。所述的聚丙烯酸平均分子量为3000Da。透析袋截留分子量为1000Da。所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物在作为抗肿瘤药物载体上的应用。所述的应用，所述药物载体为纳米药物载体，包括胶束、微乳、微球和纳米粒中一种或两种以上组合，所述纳米药物载体为聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物胶束可通过透析法，溶剂挥发法或薄膜水化超声法制备。所述的应用，通过透析法制备具体为：将聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物的反应液转移至透析袋中，于含有水的烧杯中透析3-5天，透析结束后，过0.22μm微孔滤膜，得到澄清的聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物自组装纳米胶束溶液。所述的应用，通过溶剂挥发法制备具体为，将聚合物冻干粉末溶于四氢呋喃中，在搅拌的条件下，将其逐滴加入含有水的烧杯中。在室温下挥发5h后，4000r/min离心10min，得到澄清的载药纳米胶束溶液。所述的应用，通过薄膜水化超声法制备具体为，将聚合物冻干粉末加入甲醇溶解，旋蒸除去甲醇，加入水，水化2h，将聚合物的水溶液用超声探头处理2min，超声脉冲开2s，停2s，然后将所得胶体溶液过0.22μm微孔滤膜，得到澄清的聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物自组装纳米胶束溶液。一种抗癌药物，选自抗肿瘤基因、蛋白，更优选地选自索拉非尼。紫杉醇、羟基喜树碱、姜黄素、小檗碱及其组合。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术用含有二硫键的胱胺二盐酸盐对维生素E琥珀酸酯进行修饰，并将其作为疏水段，与亲水性聚丙烯酸结合，得到的聚丙烯酸胱胺二盐酸盐维生素E琥珀酸酯聚合物具有亲水性和对GSH还原响应性的特点。以期作为一个优良的抗肿瘤药物载体。且具有较低的临界胶束浓度，良好的生物相容性和生物可降解性，载体材料在水中能自组装形成胶束，可以用来增大水不溶性药物的溶解度并改善其体内分布。本专利技术通过在聚丙烯酸分子上接枝亲脂性的维生素E琥珀酸酯，对其进行疏水性改造，合成了聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物。该聚合物在水溶液中可自组装成为具有核-壳结构的纳米粒，并在内核包载难溶性的抗癌药物，以增加药物的溶解度并改善其体内分布。本专利技术制备方法的优点在于合成工艺简单、条件温和；所使用的材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，而且材料中含有二硫键，因为肿瘤细胞中谷胱甘肽GSH含量高于正
常细胞，因此对正常细胞不产生作用，但对谷胱甘肽GSH含量较高的肿瘤细胞敏感，因此纳米粒具有良好的稳定性。并且提高了治疗的安全性和有效性。聚丙烯酸为一种生物黏附性材料，黏附性来自羧基与黏膜之间的相互作用。利用聚丙烯酸作为纳米载体材料一方面能促进药物的口服吸收，另一方面聚丙烯酸作为亲水性材料本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种聚丙烯酸‑胱胺二盐酸盐‑维生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于，该聚合物是维生素E琥珀酸酯通过双胺基桥链接到主链聚丙烯酸上，所述聚合物的结构式如(I)所示：
【技术特征摘要】
1.一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于，该聚合物是维生素E琥珀酸酯通过双胺基桥链接到主链聚丙烯酸上，所述聚合物的结构式如(I)所示：2.如权利要求1所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于，制备方法如下：1)胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯的合成：将维生素E琥珀酸酯溶于无水有机溶剂中，在催化剂作用下，与胱胺二盐酸盐发生酰化反应，得到胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯；2)聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯的合成：将聚丙烯酸溶于无水有机溶剂中，加入催化剂，搅拌至反应结束，然后向其中缓慢滴加胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯溶液，至反应完成后，将反应液转移至透析袋中至透析结束，并通过冷冻干燥，得到聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物。3.如权利要求2所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于，制备方法中所述无水有机溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑中的一种或两种以上组合。4.如权利要求3所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于，步骤1)中维生素E琥珀酸酯与N,N-二甲基甲酰胺的质液比g/mL为0.53：20；所述维生素E琥珀酸酯与胱胺二盐酸盐的投料摩尔比为1:1-1:20。5.如权利要求3所述的一种聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯聚合物，其特征在于，步骤1)中所述催化剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈立江，刘宇，杨佳，王欣，刘举，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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