本公开提供了用于治疗患有华氏巨球蛋白血症(WM)的主体的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的特异性结合表达于WM细胞表面上的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分。本公开还提供用于治疗患有C1013G/CXCR4相关的WM的患者的治疗方案。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在整个本申请中，多个出版物在括号中通过作者姓名和日期或通过专利号或公开号来引用。这些出版物的完整引用可以见于在权利要求之前紧接的说明书的结尾。这些出版物的公开内容以其整体通过引用并入本申请中以更完整地描述在本文描述和要求保护的本专利技术的日期时本领域技术人员所知的现有技术。然而，本文参考的引用不应解释为承认此类参考是本专利技术的现有技术。专利
本公开涉及特异性结合人CXCR4的单克隆抗体在治疗C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症的方法中的用途。专利技术背景C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)在胚胎发生过程中在生理条件中起关键作用，诸如淋巴细胞生成和骨髓（BM）髓细胞生成。在出生后的生命过程中，CXCR4及其配体调节CD341细胞返回至BM微环境(BM niches)以及淋巴细胞运输。CXCR4已显示在患有遗传性杂合常染色体显性疾病的患者中被突变，所述疾病特征在于异常功能免疫，已知为疣、低丙球蛋白血症、感染和先天性骨髓粒细胞缺乏症（WHIM）综合征，这是由于尤其存在由C1013G变体所代表的CXCR4基因的激活突变(Balabanian 等人, 2005; Balabanian 等人, 2008)。近期证据支持在华氏巨球蛋白血症中存在CXCR4体细胞畸变(WM；淋巴浆细胞淋巴瘤) (Hunter 等人, 2014; Treon 等人, 2014)。之前尚未描述该变体在支持淋巴浆细胞淋巴瘤的进展中的功能作用以及是否相比于其他B细胞淋巴组织增生实体其对于WM是独特的或其在IgM意义未明的单克隆丙球病（MGUS）阶段发生。WM是罕见的B细胞病症，在美国每年有每百万人中约3例的发病率。在美国每年约1,000至1,500人被诊断为WM。全基因组测序近来已揭示可能对该疾病的发病机理起作用的分子机制。具体而言，L265P/MYD88已被描述为WM患者中的普遍的体细胞突变(Treon 等人,2012)。体外研究已证实L265P/MYD88变体可以导致增加的肿瘤细胞增殖(Yang 等人,2013)；这可以至少部分通过MYD88依赖性核因子κB (NF-κB)的激活（一种已知的介导肿瘤B细胞存活、生长和对治疗抗性的信号传导途径）来解释 (Leleu 等人, 2008)。这些观察结果还与之前的发现一致，即在克隆WM细胞中过表达致癌的微RNA-155导致原代WM细胞中NF-κB的激活。实际上，微RNA-155功能缺失研究导致抑制NF-κB和体外及体内肿瘤生长的减少(Leleu 等人, 2008; Roccaro等人, 2009)。然而，MYD88突变在若干公开的研究中没有预示进展或对治疗的抗性，表明其他基因改变可能对于肿瘤进展和向远端器官的扩散是关键的。在低级B细胞淋巴瘤中，WM代表这样的淋巴浆细胞亚型，其特征在于BM浸润淋巴浆细胞和分泌血清单克隆免疫球蛋白M（IgM）蛋白，这可以导致高粘血症、出血和外周神经病的并发症(Ghobrial 等人, 2003; Vijay和Gertz, 2007)。在诊断时BM广泛参与的证据暗示克隆B细胞向BM中的细胞运输。在该背景下，肿瘤B细胞返回至BM的主要调节物之一由CXCR4经与其相关的配体间质衍生的因子-1 (SDF-1/CXCL12)的相互作用而表现。完整基因组测序的初步报道已表明CXCR4可能在29％(16/55)的患有WM的患者中被突变 (Cao 等人, 2012)。C1013/CXCR4变体的存在和作用因此在患有WM和不同的B细胞淋巴增生性障碍的患者中进行研究，旨在确定该变体在WM以及对于用抗CXCR4抗体治疗的C1013/CXCR4相关的WM患者的应答中的体内功能作用。在治疗癌症中展示治疗效力的抗CXCR4单克隆抗体之前已在PCT公开号WO 2008/060367和WO 2013/071068中描述。这两个申请的公开内容因此均以其整体通过引用并入本申请。完全人单克隆抗体ulocuplumab（在WO 2008/060367中命名为F7，之前也称为BMS-936564或MDX-1338，所有四种命名在本文中可互换使用）在实体瘤和血液癌症的临床前研究中均展示出出人意料有利的抗肿瘤特性。Ulocuplumab目前在患有复发性/难治性B细胞恶性肿瘤的患者中正进行I期临床研究(NCT01120457; 参见Clinical Trials Website,http://www.clinicaltrials.gov)。专利技术概述本公开提供了用于治疗患有C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症的主体的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的特异性结合表达于WM细胞表面的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分。在优选的实施方案中，主体是人并且抗体或其抗原结合部分结合表达于细胞表面的人CXCR4受体，优选携带C1013G突变的人CXCR4。在某些实施方案中，抗体或其抗原结合部分是嵌合的、人源化的或人抗体或其抗原结合部分。优选地，抗体或其抗原结合部分是人抗体或其抗原结合部分。本公开还提供了用于治疗患有C1013G/CXCR4-相关的WM的主体的方法，所述方法包括：（a）选择作为合适治疗候选者的主体，所述选择包括：（i）任选提供获自所述主体中的WM组织的测试组织样品；（ii）进行测定以确定WM测试组织样品中的细胞是否携带CXCR4基因中的C1013G突变；和（iii）基于确定WM细胞携带CXCR4基因中的C1013G突变来选择主体为合适的候选者；和（b）向所选的主体施用治疗有效量的特异性结合表达于C1013G/CXCR4-相关的WM细胞的表面上的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分。本公开进一步提供用于治疗患有C1013G/CXCR4-相关的WM的主体的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的特异性结合表达于C1013G/CXCR4-相关的WM细胞的表面上的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分，所述主体已基于确定主体的WM细胞携带CXCR4基因中的C1013G突变来进行选择。本公开还提供用于选择WM患者用于用特异性结合表达于WM细胞的表面上的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分治疗的方法，所述方法包括：（a）提供获自患者中的WM组织的测试组织样品；（b）进行测定以确定WM测试组织样品中的细胞是否携带CXCR4基因中的C1013G突变；和（c）基于确定WM细胞携带CXCR4基因中的C1013G突变来选择患者用于治疗。此外，本公开提供了用于确定包括用于治疗主体中的C1013G/CXCR4-相关的WM的抗CXCR4抗体或其抗原结合部分的治疗方案的方法，所述方法包括：（a）提供获自主体中的WM组织的测试组织样品；（b）进行测定以确定WM测试组织样品中的细胞是否携带CXCR4基因中的C1013G突变；和（c）基于确定WM细胞携带CXCR4基因中的C1013G突变来确定包括抗CXCR4抗体或其抗原结合部分的治疗方案。在一个方面，本公开还提供了用于治疗患有C1013G/CXCR4-相关的WM的患者的治疗方案，所述方案通过本方法确定。在任何上述方法的某些实施方案中，WM患者中C1013G/CXCR4-突变细胞展示对常规使用的抗WM剂（包括雷帕霉素本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于治疗患有C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症的主体的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的特异性结合表达于华氏巨球蛋白血症细胞表面上的C‑X‑C趋化因子受体4型（CXCR4）受体的抗体或其抗原结合部分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.06 US 61/9008981.用于治疗患有C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症的主体的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的特异性结合表达于华氏巨球蛋白血症细胞表面上的C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）受体的抗体或其抗原结合部分。2.权利要求1的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分作为单一疗法施用。3.权利要求1的方法，其进一步包括施用组合有所述抗体或其抗原结合部分的至少一种抗癌剂。4.权利要求3的方法，其中所述至少一种抗癌剂是利妥昔单抗、硼替佐米、卡非佐米、依鲁替尼、idelalisib、帕比司他、沙利度胺、来那度胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、氟达拉滨、苯达莫司汀、地塞米松和/或克拉屈滨。5.权利要求1的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分在华氏巨球蛋白血症的前期治疗失败后施用于所述主体。6.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的抗体或其抗原结合部分包含以每周一次、每两周一次、每三周一次、或每月一次的给药时间表施用的0.1、0.3、0.5、1、3、5、10或20mg/kg体重的剂量。7.用于治疗患有C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症的主体的方法，所述方法包括：（a）选择作为合适治疗候选者的主体，所述选择包括：（i）任选地提供获自所述主体中华氏巨球蛋白血症组织的测试组织样品；（ii）评估所述华氏巨球蛋白血症测试组织样品中的细胞是否携带C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)基因中的C1013G突变；和（iii）基于确定所述华氏巨球蛋白血症细胞携带CXCR4基因中的C1013G突变而选择所述主体为合适的候选者；和（b）向所选择的主体施用治疗有效量的特异性结合表达于C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症细胞的表面上的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分。8.用于治疗患有C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症的主体的方法，所述方法包括向所述主体施用治疗有效量的特异性结合表达于C1013G/CXCR4相关的华氏巨球蛋白血症细胞的表面上的CXCR4受体的抗体或其抗原结合部分，所述主体已基于确定主体的华氏巨球蛋白血症细胞携带C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)基因中的C1013G突变来进行选择。9.用于选择华氏巨球蛋白血症患者用...
【专利技术属性】
技术研发人员：IM霍布里亚尔，AM罗卡罗，JM卡达雷利，A萨科，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，达纳法伯癌症研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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