可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪制造技术

本文提供了用于治疗包括呼吸道合胞病毒感染的肺病毒亚科病毒感染的制剂、方法和式(I)的取代四氢呋喃基‑吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺化合物以及用于合成四氢呋喃基‑吡咯并[1,2‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了用于治疗肺病毒亚科(Pneumovirinae)病毒感染(特别地，包括呼吸道合胞病毒感染)的取代四氢呋喃基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺化合物、方法和药物制剂，以及可用于制备所述化合物的方法和中间体。
技术介绍
肺病毒亚科病毒为负义(negative-sense)、单链RNA病毒，其是造成许多流行的人类和动物疾病的原因。病毒的肺病毒亚科亚族是副粘液病毒科家族的一部分并包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有儿童到其第二个生日前都会经受HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，0.5％至2％的这些被感染者需要住院。患慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或者经免疫抑制的那些人也具有发生严重HRSV疾病的高风险(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有预防HRSV感染的疫苗可用。单克隆抗体帕利珠单抗可用于免疫预防，但其使用限于高危婴儿，例如，早产儿或者患先天性心脏病或肺病的那些，并且对于一般的使用来说，成本常常过高。另外，核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此，对于抗肺病毒亚科疗法存在需要。可用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的实例在U.S.2012/0009147A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1(Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1(Girijavallabhan等人)中有述。仍需要可用于副粘液病毒科病毒感染、包括肺病毒亚科病毒感染如HRSV感染的治疗的有效且具有可接受的毒性特征的新抗病毒剂。
技术实现思路
本文提供了用于治疗由肺病毒亚科病毒家族引起的感染、包括治疗由人呼吸道合胞病毒引起的感染的化合物、方法和药物制剂。提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐：其中：R1为H或F；R2为H或F；R3为OH或F；R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基；R6为OH；R5选自H和其中：n’选自1、2、3和4；R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基，和CF3；R9选自苯基、1-萘基、2-萘基、R10选自H和CH3；R11选自H或C1-C6烷基；R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。具体实施方式本文的一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1为H，且所有其它变量，包括R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’，为如上面对式(I)所定义。本文的另一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R2为H，且所有其它变量，包括R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’，为如上面对式(I)所定义。本文的再一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，且所有其它变量，包括R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’，为如上面对式(I)所定义。本文的还另一个实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1、R2和R5均为H，且所有其它变量，包括R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’，为如上面对式(I)所定义。本文的另一个单独的实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，R3为OH，且所有其它变量，包括R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’，为如上面对式(I)所定义。本文的另一个单独的实施方案包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，R3为F，且所有其它变量，包括R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和n’，为如上面对式(I)所定义。本文提供的另一个实施方案包括式(II)化合物或其药学可接受的盐：其中：R3为OH或F；R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基；R5选自H和其中：n’选自1、2、3和4；R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；R9为苯基；R10选自H和CH3；R11选自H或C1-C6烷基；R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。再一个实施方案包括式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中：R3为OH或F；R4为CN、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、叠氮基、F、Cl、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2或-CF3；且R5和所有其它基团为如对式(II)所定义。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为F。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为F且R4为CN。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH且R4为CN。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，R3为F，且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为F且R4为卤代甲基。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH且R4为卤代甲基。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R5为H。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中每一个R5均为H，R3为OH，且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R5为H，R3为F，且R4为卤代甲基。还提供了一个实施方案，其包括如上所述式(II)化合物或其药学可接受的盐，其中R5为H，R3为OH，且R4为卤代甲基。在上述包括式(II)化合物或其药学可接受的盐的每一个实施方案内本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物、或其药学可接受的盐：其中：R1为H或F；R2为H或F；R3为OH或F；R4为CN、C1‑C4烷基、C2‑C4烯基、C2‑C4炔基、C3‑C4环烷基、叠氮基、卤素或C1‑C2卤代烷基；R6为OH；R5选自H和：其中：n’选自1、2、3和4；R8选自C1‑C8烷基、‑O‑C1‑C8烷基、苄基、‑O‑苄基、‑CH2‑C3‑C6环烷基、‑O‑CH2‑C3‑C6环烷基和CF3；R9选自苯基、1‑萘基、2‑萘基、R10选自H和CH3；R11选自H或C1‑C6烷基；R12选自H、C1‑C8烷基、苄基、C3‑C6环烷基和‑CH2‑C3‑C6环烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.11 US 61/902,5441.式(I)的化合物、或其药学可接受的盐：其中：R1为H或F；R2为H或F；R3为OH或F；R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基；R6为OH；R5选自H和：其中：n’选自1、2、3和4；R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；R9选自苯基、1-萘基、2-萘基、R10选自H和CH3；R11选自H或C1-C6烷基；R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1为H。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2为H。4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中R1和R2均为H。5.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1、R2和R5各为H。6.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，且R3为OH。7.根据权利要求1、2、3、4或5中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，R3为F。8.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的化合物，其具有式(II)，或其药学可接受的盐：其中：R3为OH或F；R4为CN、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素或C1-C2卤代烷基；R5选自H和：其中：n’选自1、2、3和4；R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；R9为苯基；R10选自H和CH3；R11选自H或C1-C6烷基；R12选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。9.根据权利要求1、2、3、4、5或8中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R4为CN、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、叠氮基、F、Cl、-CH2Cl、-CH2F、-CHF2或-CF3。10.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8或9中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为F。11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、8或9中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH。12.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8、9或10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为F且R4为CN。13.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8、9或11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH且R4为CN。14.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8、9或10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2均为H，R3为F，且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。15.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8、9或11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH且R4为甲基、乙基、乙烯基或乙炔基。16.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8、9或10中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为F且R4为卤代甲基。17.根据权利要求1、2、3、4、5、7、8、9或11中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3为OH且R4为卤代甲基。18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5为H。19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5选自：其中：R8选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基；和R12选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。20.根据权利要求1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或19中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R8和R9各为C1-C8烷基。21.根据权利要求1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或19中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R8和R9各选自C1-C6烷基。22.根据权利要求1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20或21中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R8和R9各选自C1-C5烷基。23.根据权利要求1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、19、20、21或22中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R8和R9各选自C1-C4烷基。24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或2...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·O·H·科拉克，E·多伊尔弗勒，R·L·马克曼，D·塞吉尔，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US