肿瘤治疗制造技术

一种抑制肿瘤细胞生长的方法。包括投与一个体的肿瘤位置一足够剂量抑制肿瘤细胞生长的化合物，以及接着暴露该肿瘤位置于放射线照射。该化合物为一福乐林核心由１－３０个离子基团，适当地经Ｃ＃－［１－５０］交联剂而被取代。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
自由基已显示可对肿瘤细胞的脂质、蛋白质及核酸造成氧化伤害进而抑制肿瘤的生长。在临床上，先传送一光敏感物质至肿瘤位置，再以放射线活化该物质而产生自由基，由此可抑制肿瘤的生长。在已知的光敏感物质中，光福林-II(photofrin II)最近已被美国食品药物管制局认可。然而光福林-II的制造方法非常繁复。福乐林(Fullerenes)为封闭式笼型结构的结合链烯烃。当光激发时，该结构可以将氧分子转型为单氧及相关自由基，例如过氧自由基，如O2·-。然而，福乐林具有低生物取得性，且在试验其作为如治疗肿瘤的光敏感物质的效力前必须先经化学修饰。专利技术概要本专利技术系有关于一种抑制肿瘤细胞生长的方法，包括造成肿瘤细胞的死亡。该方法包括于肿瘤位置投与一所需物质，其中含有一光敏感产自由基福乐林化合物，以及接着暴露该肿瘤位置于放射线下。该化合物具有一福乐林核心，其中直接或经一C1-50交联剂而被1-30个离子基团取代。将该化合物以足够抑制肿瘤细胞生长的剂量投与于肿瘤位置。「福乐林核心」系指如C60、C61、C62、C63、C64、C65、C70、C76、C78、C82、C84、C92、La@C60、La@C74、La@C82、Ho@C60、Ho@C74、Ho@C82、Gd@C60、Gd@C74、Gd@C84、Er@C60、Er@C74、Er@C82等等。其中，以C60为佳。前述离子基团系指在生理酸碱值的水溶液中为离子化者。这些离子基团为如磺酸根、硫酸根、碳酸根、磷酸根、正磷酸根以及氨基。福乐林核心可以被如2-16或4-10个磺酸基团取代而形成本专利技术方法的福乐林化合物。离子基团可以直接连接至福乐林核心(例如C60)以形成一福乐林化合物，例如C60(NH3+)12。或者也可以经一C1-50交联剂(例如C2-16或C3-8交联剂)而连接至福乐林核心。这些交联剂为如烷基(例如-C2H4-)、芳香基(例如-C6H4-)、酯(例如-C3H6CO-O-)、醚(例如-C3H6OC3H6-)、硫醚(如-C7H14SC5H10-)、尿烷(如-C4H8NH-CO-O-)、尿素(如-NH-CO-NH-)、醯胺(如-CO-NH-)、酐(如-CO-O-CO-)、胺(如NHC2H4-)以及酮醚(如-CO-C3H6-O-C5H10-)。福乐林核心也可以被如6个硫酸基团取代，每一个经由一-C4H8-交联剂而形成C60(-C4H8-SO3-)6。前述福乐林化合物亦包括其药学上可接受盐。这些盐可以形成一阴性离子基团(例如磺酸根或碳酸根)或其阳性的对应离子基团。适当的对应基团包括，但不限于，钠、钾、钙、或镁。同样地，阳性离子基团(如氨)可以形成一具有阴离子(如氯、溴、或碘)的盐。可用于本专利技术方法的盐有例如六(硫代丁基)福乐林化钠(hexa(sulfobutyl)fullerene sodium)。用于本专利技术方法的福乐林化合物是在用于肿瘤治疗前先调制成一药学组合物。因此本专利技术的范围亦包含具有一福乐林化合物与一医药学上可接受载体的组合物以用于治疗肿瘤。载体为如包括水、胶状二氧化硅、硬脂酸镁、脂质、脂蛋白、血蛋白、或纤维素。本专利技术亦有关于采用前述福乐林化合物用以治疗一肿瘤的的药物制程。前述福乐林化合物作为一药学组合物的活性成分，是在肿瘤位置暴露于放射线照射前，先投与于试验者的肿瘤位置。经过放射线照射，福乐林化合物转变附近的氧分子成为高活性氧自由基，包括过氧自由基，而转而攻击肿瘤细胞并抑制其生长。本专利技术将在下文详细说明。本专利技术的其他特征、目的、及优点将会详细说明如下文及权利要求的范围。本专利技术的最佳实施样态本专利技术系有关于以一福乐林化合物作为光敏感物质，以抑制良性或恶性肿瘤细胞的生长。该福乐林化合物系为一福乐林核心被1-30个离子基团取代，以经由一C1-50交联剂来交联为佳。当被光激发时，福乐林化合物转化氧分子为单独的氧以及相关自由基，例如过氧自由基。自由基接着会对附近肿瘤细胞造成损伤，因而抑制肿瘤细胞的生长(即减少肿瘤细胞的数目与大小)。该放射线源可以为雷射或是其他光，例如萤光或X射线。放射线可以具有400-1000nm的波长以及10-300J/cm2的能量密度，且放射线照射时间可以为10-200分钟。本专利技术方法所采用的福乐林化合物包括美国专利USP 5,994,410所记载的化合物。该化合物的合成方法可依照习知技术。例如，一磺酸-烷基-福乐林化合物可以由一福乐林与一强路易士碱(例如基金属)反应以产生一阴离子福乐林中间产物。该中间产物再与一环磺内脂反应产生磺烷基福乐林。请参考Chiang等人Chem.Lett.1998，465。一氨基福乐林可以直接将一福乐林与一胺于环境温度反应两天而得。请参考Hirsch等人，Angew.Chem.In.t Ed.Engl.1991，30，1309。一碳酸端福乐林化合物可以由一阴离子福乐林中间产物，经基金属，与丁二酸酐反应而得，或是将一碳酸端烷基胺或芳基胺与C60(NO2)6于碱，如三乙基胺，的存在下，于40℃反应5-16小时而得。请参考Chiang等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1999，31。一磷酸端福乐林化合物可以由一磷酸端烷基胺或芳基胺与C60(NO2)6于碱，如三乙基胺，的存在下，于40℃反应5-16小时而得。请参考Chiang等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1999，31。一硫酸端福乐林化合物可以由一硫酸端烷基胺或基胺与C60(NO2)6于碱，如三乙基胺，的存在下，于40℃反应5-16小时而得。请参考Chiang等人的J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1999，31。在投与需治疗肿瘤的个体前，取适当剂量的适合治疗肿瘤的福乐林化合物或其盐与一药学上可接受载体调制形成一药学组合物。「适当剂量」是指化合物的剂量足以在需治疗个体造成治疗效果。对于动物及人体的剂量关系(基于每平方公尺体表面积投与的毫克量)可参考Freireich等人的论文Cancer Chemther.Rep.，1966，50，219。体表面积可由病患的身高与体重估计而得。请参考Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。由习知技术可知，有效剂量也依投与路径、赋形剂用法、肿瘤与皮肤表面的距离、放射线来源、以及最适合并用治疗方法，包括采用其他抗癌化合物，而有所不同。药学组合物可以经由注射投与，例如局部注射、腹腔注射、以及静脉注射。注射剂量形式可以包括如一活性化合物溶解于磷酸缓冲液(PBS)，或是与其他药学上可接受载体混合。该药学组合剂也可以包含溶解剂，例如环糊精(cyclodextrins)、或是其他习知的溶解剂。预先评估一福乐林化合物抑制肿瘤细胞生长可以采用一体外抑制试验(in vitro inhibition assay)。例如，一福乐林化合物溶液可以加入一预先培养的细胞悬浮液。接着，细胞悬浮液以萤光激发，再进行进一步培养。加入一3-(4，5-二甲基三唑-2基)-2，5-二苯基-四唑化溴溶液至细胞悬浮液以与粒线体去氢形成福马啶(formazon)，再以二甲基亚(DMSO)萃取。二甲基亚萃取液立刻用于光学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括：给所需患者肿瘤位置施用足够剂量抑制肿瘤细胞的化合物，然后对肿瘤位置进行辐射，其中该化合物为福乐林核心由１－３０个离子基团，任选地经Ｃ↓［１－５０］交联剂而被取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：江隆永，余祺，
申请(专利权)人：江隆永，
类型：发明
国别省市：US[美国]