描述了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1和R2相同或不同，各自是具有1至9个碳的直链或支链烷基，或者具有2至11个碳原子的烯基或炔基；L1和L2相同或不同，各自是具有5至18个碳原子的直链烷基，或者与N形成杂环；X1是键，或者是‑CO‑O‑，由此形成L2‑CO‑O‑R2；X2是S或O；L3是键或低级烷基，或者与N形成杂环；R3是低级烷基；并且R4和R5相同或不同，各自是低级烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2013年11月18日提交的美国临时专利申请No.61/905,724的权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术介绍
目前，大量不同类型的核酸正被开发作为用于治疗多种疾病的治疗剂。这些核酸包括基因治疗中的DNA、基于质粒的干扰核酸、用于RNA干扰(RNA interference，RNAi)的小干扰核酸，包括siRNA、miRNA、反义分子、核酶和适配体。随着这些分子的开发，已发展出以以下形式对其进行生产的需求，所述形式稳定且具有长货架期(shelf-life)并且可容易地引入到无水有机溶剂或无水极性非质子溶剂中以实现核酸的包封而没有可在极性水溶液或非极性溶剂中发生的副反应。本专利技术涉及有利于胞内递送生物活性和治疗性分子的新脂质组合物。本专利技术还涉及含有此类脂质组合物并且可用于向患者的细胞中递送治疗有效量生物活性分子的药物组合物。将治疗性化合物递送至对象对其治疗效果而言是重要的并且这通常可因该化合物到达所靶向细胞和组织的有限能力而受到阻碍。通过多种递送方式对此类化合物进行改进以进入所靶向的组织细胞至关重要。本专利技术涉及有利于生物活性分子的靶向胞内递送的新脂质。通常无法实现有效地靶向患者组织的生物活性分子的实例包括(1)多种蛋白质，包括免疫球蛋白；(2)多核苷酸，例如基因组DNA、cDNA或mRNA；(3)反义多核苷酸；和(4)很多低分子量化合物，不管是合成的还是天然存在的，例如肽类激素和抗生素。医疗从业者现在正面临的基本挑战之一是目前大量不同类型的核酸正被开发作为用于治疗多种疾病的治疗剂。这些核酸包括基因治疗中的DNA、用于RNA干扰(RNAi)的质粒小干扰核酸(interfering nucleic acid，iNA)、反义分子、核酶、antagomir、微RNA和适配体。随着这些核酸的开发，存在生产易于制备并且可容易地递送至靶组织的脂质制剂的需求。专利技术概述本文中描述了式1的化合物：其中R1和R2相同或不同，各自是直链或支链的烷基、烯基或炔基，L1和L2相同或不同，各自是具有至少5个碳原子的直链烷基，或者与N形成杂环，X1是键，或者是-CO-O-，由此形成L2-CO-O-R2，X2是S或O，L3是键或低级烷基，R3是低级烷基，R4和R5相同或不同，各自是低级烷基。本文中还描述了式1的化合物，其中L3不存在，R1和R2各自由至少7个碳原子组成，R3是亚乙基或亚正丙基(n-propylene)，R4和R5是甲基或乙基，并且L1和L2各自由具有至少5个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了式1的化合物，其中L3不存在，R1和R2各自由至少7个碳原子组成，R3是亚乙基或亚正丙基，R4和R5是甲基或乙基，并且L1和L2各自由具有至少5个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了式1的化合物，其中L3不存在，R1和R2各自由具有至少9个碳原子的烯基组成，R3是亚乙基或亚正丙基，R4和R5是甲基或乙基，并且L1和L2各自由具有至少5个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了式1的化合物，其中L3是亚甲基，R1和R2各自由至少7个碳原子组成，R3是亚乙基或亚正丙基，R4和R5是甲基或乙基，并且L1和L2各自由具有至少5个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了式1的化合物，其中L3是亚甲基，R1和R2各自由至少9个碳原子组成，R3是亚乙基或亚正丙基，R4和R5各自是甲基，L1和L2各自由具有至少7个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了式1的化合物，其中L3是亚甲基，R1由具有至少9个碳原子的烯基组成并且R2由具有至少7个碳原子的烯基组成，R3是亚正丙基，R4和R5各自是甲基，L1和L2各自由具有至少7个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了式1的化合物，其中L3是亚甲基，R1和R2各自由具有至少9个碳原子的烯基组成，R3是亚乙基，R4和R5各自是甲基，L1和L2各自由具有至少7个碳原子的直链烷基组成。本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了具有以下结构的化合物：本文中还描述了下表1中列出的ATX-001至ATX-032中列举的任意化合物或其可药用盐，其在包含脂质分子的纳米颗粒或双层的脂质组合物中。所述脂质双层优选地还包含中性脂质或聚合物。所述脂质组合物优选地包含液体介质。所述组合物优选地还包封有核酸。所述核酸优选地具有通过利用RNA干扰(RNAi)来抑制靶基因表达的活性。所述脂质组合物优选地还包含核酸和中性脂质或聚合物。所述脂质组合物优选地包封所述核酸。所述核酸优选地具有抑制靶基因表达的活性。所述靶基因优选地是与炎症相关的基因。本文中还描述了用于通过使用上述任意组合物来将核酸导入哺乳动物细胞中的方法。所述细胞可在肝、肺、肾、脑、血液、脾或骨中。所述组合物优选地静脉内、皮下、腹膜内或鞘内施用。优选地，本文中所述的组合物用于治疗癌症或炎性疾病的方法。所述疾病可以是选自以下的一种：免疫紊乱(immune disorder)、癌症、肾病、纤维变性疾病(fibroticdisease)、遗传异常、炎症和心血管疾病。附图简述图1示出了经不同阳离子脂质包封的siRNA的敲减(knockdown)活性。所述脂质包括MC3(0.3mg/kg)、NC1(0.3mg/kg)、ATX-547(0.3mg/kg)、ATX-001(0.3和1.0mg/kg)、ATX-002(0.3和1.0mg/kg)和ATX-003(0.3和1.0mg/kg)。示出了与单独注射载剂相比在将siRNA制剂施用于C57BL6小鼠之后小鼠血浆中因子VII敲减物的量。包括异常和正常人血浆中因子VII的量作为对照。星号(＊)表示因子VII水平在统计学上显著降低(p＜0.01)。图2示出了siRNA对因子VII活性的作用的评价，其基于图2中所示并且相对于与单独载剂相比的敲减百分比归一化的结果。图3示出了经不同阳离子脂质包封的siRNA的敲减活性。所述脂质包括MC3(0.3和1.5mg/kg)、NC1(0.3mg/kg)、AT547(0.1和0.3mg/kg)、AT004(0.3)、AT006(0.3和1.0mg/kg)、ATX-010(0.3mg/kg)和AT001(0.3和1.5mg/kg)。示出了与单独注射载剂相比在将siRNA制剂施用于C57BL6小鼠之后小鼠血浆中因子VII敲减物的量。包括异常和正常人血浆中因子VII的量作为对照。星号(＊)表示因子VII水平在统计学上显著降低(p＜0.01)。图4示出了siRNA对因子VII活性的作用的评价，其基于图2中所示并且相对于与单独载剂相比的敲减百分比归一化的结果。具体实施方式“至少一个/种”意指一个/种或更多个/种(例如，1至3个/种、1至2个/种或1个/种)。“组合物”包括含有特定量的指定成分的产物本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物或其可药用盐：其中R1和R2相同或不同，各自是具有1至9个碳的直链或支链烷基，或者具有2至11个碳原子的烯基或炔基，L1和L2相同或不同，各自是具有5至18个碳原子的直链烷基，或者与N形成杂环，X1是键，或者是‑CO‑O‑，由此形成L2‑CO‑O‑R2，X2是S或O，L3是键或低级烷基，或者与N形成杂环，R3是低级烷基，并且R4和R5相同或不同，各自是低级烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.18 US 61/905,7241.式I的化合物或其可药用盐：其中R1和R2相同或不同，各自是具有1至9个碳的直链或支链烷基，或者具有2至11个碳原子的烯基或炔基，L1和L2相同或不同，各自是具有5至18个碳原子的直链烷基，或者与N形成杂环，X1是键，或者是-CO-O-，由此形成L2-CO-O-R2，X2是S或O，L3是键或低级烷基，或者与N形成杂环，R3是低级烷基，并且R4和R5相同或不同，各自是低级烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中L3不存在。3.权利要求1所述的化合物，其中L3是亚甲基。4.权利要求1所述的化合物，其中X2是S。5.权利要求1所述的化合物，其中R3是亚乙基。6.权利要求1所述的化合物，其中R3是亚正丙基或亚异丁基。7.权利要求1所述的化合物，其中R4和R5独立地是甲基、乙基或异丙基。8.权利要求1所述的化合物，其中L1和L2相同。9.权利要求1所述的化合物，其中L1和L2不同。10.权利要求1所述的化合物，其中L1或L2由具有7个碳原子的直链烷基组成。11.权利要求1所述的化合物，其中L1或L2由具有9个碳原子的直链烷基组成。12.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2相同。13.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2不同。14.权利要求12所述的化合物，其中R1和R2由亚烷基组成。15.权利要求12所述的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·E·佩恩，帕德马纳巴·希武库拉，
申请(专利权)人：阿克丘勒斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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