用于GPR119激动剂的酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；制备所述化合物的方法；以及包含所述化合物的药物组合物。根据本发明专利技术所述的新型酰胺衍生物具有作为GPR119激动剂的作用，可用于治疗代谢病症，包括糖尿病(特别是II型糖尿病)和相关病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗代谢病症，包括糖尿病(I型和II型)和相关病症的新型化合物、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物的治疗用途。
技术介绍
糖尿病是影响世界上越来越多的人的严重病症。国际糖尿病联合会(International Diabetes Federation)的预测中提及，到2025年，世界上患有糖尿病的人的总数将会为380,000,000(3.8亿)。在许多国家，糖尿病的发病率随着肥胖症的增长趋势增加。糖尿病的严重影响包括增加的中风、心脏病、肾功能衰竭、失明和截肢风险。在患有II型糖尿病(T2DM)的人的所有死亡的主要原因中，心血管病症占高于70％(B.Pourcet等人Expert Opin.Emerging Drugs 2006，11，379-401)。糖尿病的特征在于胰岛素分泌和/或周围组织中的胰岛素信号反应失调。有两种类型的糖尿病，即胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。大多数糖尿病患者患有非胰岛素依赖型糖尿病，其被称作II型糖尿病或NIDDM。由于糖尿病的严重后果，对糖尿病的控制是迫切需要的。NIDDM的治疗通常开始于体重减轻、健康饮食和锻炼计划。尽管这些因素是重要的，特别是对于解除糖尿病相关的心血管病症的增加的风险是重要的，但是它们一般对于糖尿病自身的控制没有效果。有许多用于治疗糖尿病的药物，包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类、阿卡波糖、噻唑烷二酮、GLP-1类似物和DPP IV抑制剂。然而，一些此类治疗剂具有包括不止一个缺点的问题，所述缺点为低血糖发作、体重增长、胃肠道问题和随时间对治疗的响应降低。尽管批准许多通过多种机制治疗糖尿病的药物，但许多药物仍处于临床鉴定中，并且仍需要开发用于治疗糖尿病的新型化合物。近期，已公布的研究结果表明以下观点：不管用饮食、磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素治疗是成功还是失败，糖尿病患者的β细胞功能的观察结果随时间降低(R.R.Holman Metabolism 2006，55，S2-S5)。GPR119是在胰岛的β细胞(Z.-L.Chu等人，Endocrinol.2007，J 48，2601-2609)和胃肠道(Z.-L.Chu等人，Endocrinol.2008，149，2038-2047)中表达的由335个氨基酸组成的蛋白质。该蛋白质属于G蛋白偶联受体家族，并且表明一些候选物(包括油酰基乙醇胺(OEA)、N-油酰基多巴胺和奥伐尼(olvanil))是固有配体(H.A.Overton等人，Brit.J.Pharmacol.2008，153，S76-81)。许多使用细胞系和动物的研究证明GPR119可在胰岛素的葡萄糖依赖性分泌中发挥一定功能，并且靶向至GPR119受体可有效治疗糖尿病。通过溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)激活GPR119受体迫使提高小鼠的胰腺β细胞系的葡萄糖依赖性分泌，并且胰岛素分泌可通过GPR119-特异性siRNA阻断(T.Soga等人Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，326)。因此，需要用于治疗病症(如糖尿病)的GPR119受体激活剂。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供新型酰胺衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐以及其制备方法。本专利技术的其它目的是提供能够控制GPR119活性且副作用小的新型酰胺衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐以及其制备方法。技术方案为了实现上述目的，本专利技术提供了下式1的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式1]其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为C或N；R1为-F或-C1-3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素、-C1-5烷基和C3-6环烷基组成的组，其中-C1-5烷基和C3-6环烷基可以各自独立地为未被取代的或被卤素、-CN、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或者被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H、卤素或-C1-5烷基；R6和R7各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基或-CN；R8为H、-C1-5烷基或-C1-5烷基OCH3；R9为H、卤素或OH；以及m为1或2。优选地，本专利技术提供了上述式1的新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中，R1为-F或-C1-3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或者被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H；R6和R7各自独立地为H、卤素或-CN；R8为H或-C1-5烷基；R9为H或OH；以及m为1。更优选地，本专利技术提供了上述式1的新型酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：其中，为R1为-F或-C1-3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或者被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H；R8为H或-C1-5烷基；R9为H或OH；以及m为1。式1的化合物一般可以其药学上可接受的盐的形式使用。所述其药学上可接受的盐包括药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐(如碱金属盐和碱土金属盐)、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐酸盐、磺酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例包括碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐、钙盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例包括铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例包括与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例包括与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐的实例包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。根据本专利技术所述的式1的优选的化合物的具体实例包括：化合物1148：(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物1191：(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；化合物1192：(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；化合物1198：(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物1199：(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；化合物1200：(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式1的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式1]其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为C或N；R1为‑F或‑C1‑3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素、‑C1‑5烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中‑C1‑5烷基和C3‑6环烷基可以各自独立地为未被取代的，或被卤素、‑CN、‑OC1‑5烷基或‑C1‑5烷基取代，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3‑6环烷基(其中，C3‑6环烷基可以是未被取代的，或被卤素、‑OC1‑5烷基或‑C1‑5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H、卤素或‑C1‑5烷基；R6和R7各自独立地为H、卤素、‑C1‑5烷基或‑CN；R8为H、‑C1‑5烷基或‑C1‑5烷基OCH3；R9为H、卤素或OH；以及m为1或2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.26 KR 10-2013-01446011.下式1的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式1]其中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地为C或N；R1为-F或-C1-3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素、-C1-5烷基和C3-6环烷基组成的组，其中-C1-5烷基和C3-6环烷基可以各自独立地为未被取代的，或被卤素、-CN、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H、卤素或-C1-5烷基；R6和R7各自独立地为H、卤素、-C1-5烷基或-CN；R8为H、-C1-5烷基或-C1-5烷基OCH3；R9为H、卤素或OH；以及m为1或2。2.根据权利要求1所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为-F或-C1-3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H；R6和R7各自独立地为H、卤素或-CN；R8为H或-C1-5烷基；R9为H或OH；以及m为1。3.根据权利要求1所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，为R1为-F或-C1-3全氟烷基；R2和R3各自独立地选自由卤素和-C1-5烷基组成的组，或者，R2和R3与它们所连接的碳原子一起可以形成C3-6环烷基(其中，C3-6环烷基可以是未被取代的，或被卤素、-OC1-5烷基或-C1-5烷基取代)；R4和R5各自独立地为H；R8为H或-C1-5烷基；R9为H或OH；以及m为1。4.根据权利要求1所述的酰胺衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，(S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4S)-1-(2'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4S)-4-氟-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-羟基-1-(4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4-(6-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4S)-4-氟-1-(4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(2'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(3-氟-4-(6-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2',3-二氟-4'-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(4-(6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3,3'-二氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-2'-氟联苯羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,3S)-1-(3-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(3-氟-4'-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(4-(5-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)嘧啶-2-基)-2-氟苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4'-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2,2,3,3,3-五氟丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(S)-1-(2-氟-4-(5-((1-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(2-氟-4-(5-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(3'-氰基-4'-((1-(2-乙基-2-氟丁基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟联苯羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-(3'-氰基-3-氟-4'-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)甲氧基)联苯羰基)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：金润泰，李昌植，催大奎，高武成，韩永辉，金昭映，闵在基，金度勋，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国;KR