药物组合制造技术

本公开涉及mdm2/4抑制剂即(S)‑1‑(4‑氯‑苯基)‑7‑异丙氧基‑6‑甲氧基‑2‑(4‑{甲基‑[4‑(4‑甲基‑3‑氧代‑哌嗪‑1‑基)‑反‑环己基甲基]‑氨基}‑苯基)‑1,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑3‑酮或(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑d]咪唑‑4‑酮和周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺的药物组合。另外，本公开涉及药物组合产品。本公开还涉及含所述mdm2/4抑制剂和周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的相应药物制剂、应用和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开涉及mdm2/4抑制剂即(S)?1?(4?氯?苯基)?7?异丙氧基?6?甲氧基?2?(4?{甲基??氨基}?苯基)?1,4?二氢?2H?异喹啉?3?酮或(S)?5?(5?氯?1?甲基?2?氧代?1,2?二氢?吡啶?3?基)?6?(4?氯?苯基)?2?(2,4?二甲氧基?嘧啶?5?基)?1?异丙基?5,6?二氢?1H?吡咯咪唑?4?酮和周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂7?环戊基?2?(5?哌嗪?1?基?吡啶?2?基氨基)?7H?吡咯嘧啶?6?羧酸二甲酰胺的药物组合。另外，本公开涉及药物组合产品。本公开还涉及含所述mdm2/4抑制剂和周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的相应药物制剂、应用和治疗方法。【专利说明】药物组合
本公开涉及mdm2/4抑制剂和周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂的药物组 合。另外，本公开涉及药物组合产品。本公开还涉及含mdm2/4抑制剂和周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6)抑制剂的相应药物制剂、应用和治疗方法。
技术介绍
P53通过将细胞周期阻滞或细胞凋亡所需基因转录上调，调节其作为肿瘤抑制因 子的功能(Vousden 2007，Nat Rev MCB;8(4):275-83)。估计所有肿瘤中约50%已失去p53， 或携带p53失活突变（Soussi 2001，Nature Rev Cancer;l(3):233_240)。在剩余50%的肿 瘤中，p53通过多种其它方式失活，包括提高其负调节因子MDM2的表达。MDM2抑制剂能帮助 恢复TP53功能。 D-周期蛋白-CDK4/6-INK4a-pRb通路在癌中经常被破坏以利于细胞增殖。80%的 人肿瘤维持功能性pRb且反而增加 CDK4/6激酶活性以通过多种畸变使pRb保持失活。每年全 球有超过130，000例新的肉瘤病例，占所有恶性肿瘤的大约1 % -3 %。已知⑶K4/6抑制剂改 善过度活化的CDK4/6激酶在肿瘤中的效果。 脂肪肉瘤(LPS)是一种罕见的和异质性疾病，代表成人中最常见的软组织肉瘤，占 所有肉瘤的大约12.8% (Gadgeel 2009，Cancer; 115(12): 2744-2754)。根据基于人群的研 究，预计年发病率为每 100万居民中2.5个(Kindblom 1975，Acta Pathol Microbiol Scand 3卯？1.(253):1-71)。1^5是恶性间质肿瘤，由不同比例的成熟脂肪细胞增殖和一定程度的 细胞异型性组成。根据组织学检查，LPS可细分为对应于3个主要生物组的5个亚型，即高分 化脂肪肉瘤(WDLPS)、去分化脂肪肉瘤(DDLPS)、粘液样脂肪肉瘤、圆细胞脂肪肉瘤和多形性 脂肪肉瘤。其中，最常见的是WDLPS(所有LPS中40-45%)和DDLPS(所有LPS中S^hWDLPS/ DDLPS被认为是双相疾病，去分化组分更具侵袭性且导致转移。该组分能重新产生或来自缓 慢生长的高分化肿瘤组分。 尽管患有特定癌类型的患者有多种治疗选择，但仍需要安全有效的联合疗法，其 能被施用于长期有效治疗癌症。
技术实现思路
MDM2抑制剂和CDK4/6抑制剂作为单一疗法，都在体外和体内临床前试验中显示抗 增殖和细胞毒性活性。意外发现MDM2抑制剂(S) -1 - (4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基--氨基}-苯基)-1，4_二氢-2H-异喹啉-3-酮(化合物A)或(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-( 2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5，6-二氢-1H-吡咯咪唑-4-酮(化 合物幻与0)1(4/6抑制剂7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7!1-吡咯嘧 啶-6-羧酸二甲酰胺(化合物C)联用时，实现比任一药物单用更高的抗肿瘤活性。此效果在 源自患者的高分化脂肪肉瘤(WDLPS)体内模型中得到确认，其中（S)-1 -(4-氯-苯基)-7-异 丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基--氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯 嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的组合诱导肿瘤消退。化合物A与化合物B类似，是p53:MDM2 相互作用的有力的选择性小分子抑制剂，两者具有完全相同的作用机制。 在WDLPS患者源性体内模型HSAX2655中，MDM2和⑶K4抑制剂的组合引起消退，所述 模型不仅携带MDM2基因扩增而且有⑶K4基因扩增。用30mg/kg化合物A或75mg/kg化合物C每 日（q24h)治疗(p.o.)可显著减缓荷瘤小鼠中的肿瘤生长(T/C分别为6和18%)。然而，采用 这些浓度的两种药物的组合诱导36%肿瘤消退，这显著优于两种单一疗法。单一药剂和组 合治疗在小鼠中都耐受良好。 根据乐观发现，04-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基_2-(4-{甲基--氨基}-苯基)-1，4_二氢-2H-异喹啉-3-酮或 (S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基）-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯咪唑-4-酮与7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯嘧啶-6-羧酸二甲酰胺的组合成为治疗增殖性疾病 (如癌）的可行选择。癌的遗传状态可进一步影响该组合效用。预期在mdm2和/或CDK4/6活性 升高的癌症中效果最佳。P53野生型状态能进一步助益。 软组织肉瘤是可分成5个组织学亚型的异质性疾病，包括最常见的脂肪肉瘤:高分 化脂肪肉瘤(WDLPS)和去分化脂肪肉瘤(DDLPS)。％%的WDLS和DDLS显示p53野生型状态以 及癌基因 MDM2和CDK4扩增。因此，化合物A或B与化合物C的组合提供用于这类癌的良好治疗 策略。 此概念能扩展到其它mdm2/4抑制剂与其它CDK4/6抑制剂的组合。 因此，本公开更特定地提供各自单独或组合的下列方面、优势特征和具体实施方 式，如以下项目所列： 1. 一种药物组合，所述组合包括 (1)(^4-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基--氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮或（S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基）-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1_异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯咪唑-4-酮或其药学上可接受盐，和 (i i) 7-环戊基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯嘧啶-6-羧酸 二甲酰胺或其药学上可接受盐。 2 .如项目1所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合包括分开或一起的（i ) (S)-1-(4-氯-苯基）-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基--氨基}-苯基)-1，4_二氢-2H-异喹啉-3-酮或(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5， 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合，所述组合包括(i)(S)‑1‑(4‑氯‑苯基)‑7‑异丙氧基‑6‑甲氧基‑2‑(4‑{甲基‑[4‑(4‑甲基‑3‑氧代‑哌嗪‑1‑基)‑反‑环己基甲基]‑氨基}‑苯基)‑1,4‑二氢‑2H‑异喹啉‑3‑酮或(S)‑5‑(5‑氯‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑吡啶‑3‑基)‑6‑(4‑氯‑苯基)‑2‑(2,4‑二甲氧基‑嘧啶‑5‑基)‑1‑异丙基‑5,6‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑d]咪唑‑4‑酮或其药学上可接受盐，和(ii)7‑环戊基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑7H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑6‑羧酸二甲酰胺或其药学上可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·费雷蒂，S·杰，E·哈利罗维克，李昉，王慧琴，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH