一种肠溶人参糖蛋白微丸在制备镇痛镇静药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了肠溶人参糖蛋白微丸的制备方法及其在制备镇痛镇静药物中的新用途。该微丸可保护有效组分人参糖蛋白在胃中不被溶解后降解，但可在肠道环境下迅速释放，并确保了人参糖蛋白在肠道中的有效吸收，提高口服时人参糖蛋白的药理作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于肠溶人参糖蛋白微丸的制备方法，以及以该微丸为活性组分在镇痛镇静方面的用途，本专利技术属于中药

技术介绍
“疼痛”是临床上一种最常见的病症，中医对疼痛的认识：《黄帝内经》认为疼痛发生的原因是因为“不通”，所谓“不通则痛”。引起疼痛的原因很多，有寒气凝滞，瘀血闭阻、气机阻滞、热壅脉络、气血失养、痰阻络脉、食积肠胃等，但在诸多原因中是以寒凝气滞为首要原因，所以《内经》说“痛者寒气多也，有寒故痛也。”因此大凡具有止痛作用的中药，大多属温热性质的药物。目前，临床上对各种急慢性疼痛多采取西药治疗，其中一类药为阿片类镇痛药，这类药镇痛效果确切，但长期应用会产生成瘾性和依赖性，故临床上应用受到限制；另一类为非阿片类镇痛药，即为非甾体类镇痛药，而这类药用于轻中度疼痛疗效肯定，但易产生消化不良反应。近年来，中医中药由于副作用小，使用方法方便、且经济、药物资源丰富，因而，应用于疼痛治疗及其相关研究得到了很大的发展。人参(Panax ginseng C.A.Meyer)为名贵药材，性平、味甘，微温，具有大补元气、安神益智等功效，一直深受人们的重视。以往，对人参抗炎、镇痛及镇静方面的研究已有报道，但都是针对人参总皂苷或单体皂苷的研究。MatusdaH报道(Plant Med.1990.56(1),19-23)，人参皂苷Ro在乙酸引起的小鼠血管通透性增加的模型上，口服200mg/kg，与相同浓度的安替比林(阳性对照)作用相近，可明显抑
制血管透过性的增加。张纯武等报道(浙江中医杂志，2005年9月，402-403)，人参皂苷对强直性脊柱炎镇痛和抗炎作用的实验研究，结果表明，人参皂甙对强直性脊柱炎实验小鼠有明显的镇痛和抗炎作用。赵保胜等报道(人参研究，2010年第4期2-4)，人参皂苷Rg1灌胃给药一定时间后，分别用二甲苯致耳肿胀模型、醋酸致腹腔毛细管通透性增加模型、角叉菜胶致足肿胀模型和肉芽肿模型，结果表明，人参皂苷Rg1不同程度地抑制炎症的发生，显示出一定的抗炎作用。宗瑞义等报道(生理学报，1964年12月，27(4)，324-328)，人参水提物对小白鼠的自发活动有非常显著的镇静作用(P<0.001)，对士的宁和戊四唑中枢兴奋药引起的惊撅有显著性不等的拮抗作用。杨世杰等报道(白求恩医科大学学报，1990,16(3)，240-242)，应用新的外周性镇痛药筛选方法观察人参皂甙的镇痛作用，结果证明,人参二醇组、三醇组皂甙及单甙Rb1,均具有外周性镇痛作用。吴瑕等报道(中药药理与临床，2007,23(1)，43-45)，竹节人参抗炎镇痛作用研究，结果表明，竹节人参能明显减少醋酸所致小鼠扭体次数,延长热板试验小鼠痛反应潜伏期,抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀程度及醋酸所致依文思兰从毛细血管向腹腔的渗出,其抗炎镇痛作用的主要有效部位为总皂苷。近年来发现，中药中许多活性多肽成分具有镇痛作用的报道，梁宋平专利(中国，00104254.8,2014年1月7日从虎纹捕鸟蜘蛛中获得镇痛肽，可作为单一有效活性组分用于制备镇痛药。此镇痛肽是通过与神经突出前膜的N型高阈值钙离子通道的结合，抑制突触前神经递质的释放而阻断痛觉神经信号的传导，而发挥镇痛作用。Kwon
YB等人(Life Sci,2003,71(2):191-204)依据分子量差异将蜂毒提取物进行分离后，表明只有分子量小于10kD的组分具有抗疼痛活性，而其主要成分就是蜂毒素。李晶华等人(陕西中医学院学报，2012,35(4)：74-76)将合成的蜂毒肽(26个氨基酸残基)，通过大鼠足三里微量注射(1mg/kg)，通过热辐射致痛模型，证明其具有镇痛作用。自2007年以来，我们对人参水提物中大分子类化合物(多糖、糖蛋白、多肽)的化学成分及生物活性进行了系统研究。对分离得到的人参糖蛋白进行了镇痛、抗炎、镇静作用的活性筛选试验，结果表明，人参糖蛋白经腹腔、皮下注射(10、20、40mg/kg)两种给药途径，在小鼠醋酸扭体实验结果显示(阳性药：阿司匹林)，均具有显著的镇痛作用及量效关系，剂量为40mg/kg的镇痛效果p＜0.001。在对小鼠热板实验(阳性药：吗啡)结果显示，不具有显著的镇痛作用。抗炎实验研究表明，腹腔注射(40、80mg/kg)给药，对二甲苯所致小鼠耳水肿(阳性药：阿司匹林)作用的影响，结果未显示出抗炎作用。此外，又进行了自主活动实验(阳性药：吗啡)及与戊巴比妥镇静药的协同作用实验，结果显示，与空白对照组比较，吗啡在给药120min后可显著增加小鼠的自主活动，人参糖蛋白无明显降低小鼠自主活动，但与戊巴比妥镇静药有极显著的协同作用，可显著延长小鼠睡眠时间(p＜0.01)。王颖等人报道(Analgesic effects ofglycoproteins from Panax ginseng root in mice.Journal ofEthnopharmacology,2013,148:946–950.)但在药品研发过程中发现，人参糖蛋白在口服给药时，镇痛镇静
作用不明显，这是由于该类成分口服时易被胃酸和胃蛋白酶降解破坏而失去活性，所以，为了确保人参糖蛋白镇痛镇静作用，本专利技术采用了制备肠溶人参糖蛋白微丸，有效保护了人参糖蛋白的活性，大大提高了口服的药理作用，该技术可在制药工业中得到应用。在本专利技术之前，尚未见肠溶人参糖蛋白微丸用于镇痛镇静方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是将人参糖蛋白本身具有的特性和微丸本身具有的优势结合在一起，通过微丸的特点将人参糖蛋白组分制备成易于在肠道吸收的微丸，并通过肠溶包衣材料包衣使其免于胃酸和蛋白酶的破坏。本专利技术中的肠溶微丸平均粒径为170μm，在人工胃液和人工肠液中的溶解性能实验也表明此肠溶微丸在人工肠液中完全释放，而在人工胃液中的溶出率仅为13％，达到了预想的粒径要求和包衣效果，可满足药理实验的要求。本专利技术的目的之二是人参糖蛋白肠溶微丸在镇痛作用方面对醋酸所致小鼠扭体反应的影响和对福尔马林所致小鼠疼痛的影响，在镇静作用方面对小鼠自主活动的影响两方面的用途。本专利技术制备的肠溶微丸可显著提高口服肠道吸收作用，本专利技术对于具有生物活性的大分子糖蛋白(糖肽)类成分在制药中可被引用的技术，具有实质性突破。本专利技术的内容是通过以下技术方案来实施的：一、人参糖蛋白肠溶微粒的制备方法：(1)取人参5kg，加80％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，药渣加水10倍量，加热提取2次，每次1.5小时，滤过，合并
滤液，浓缩至10,000ml，利用截留分子量3k中空纤维柱超滤，超滤液浓缩至500ml，通过截留分子量为1k的透析袋透析，透析内液真空干燥，得人参糖蛋白。(2)分别将人参糖蛋白粉末和微晶纤维素过150目药筛，加入润湿剂并充分混合搅拌，制成软材，经内径为0.2mm的筛板挤出机筛板挤成均匀的药条，立即分次置于挤出滚圆机内，调节滚圆时间和滚圆转速，将制得的微粒过80目-120目的药筛，于50℃干燥5h后，将微粒进行流化床包衣，得人参糖蛋白肠溶微丸。二、人参糖蛋白肠溶微丸理化性质分析1、微丸直径分布范围取制得的肠溶微丸适量，加入0.01M的盐酸溶液，震摇，充分混匀。以LS-13320MW激光粒度本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠溶人参糖蛋白微丸在制备镇痛镇静药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.肠溶人参糖蛋白微丸在制备镇痛镇静药物中的应用。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的肠溶人参糖蛋白微丸制备方法为：(1)取人参5kg，加80％乙醇回流提取2次，每次1小时，滤过，药渣加水10倍量，加热提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至10,000ml，利用截留分子量3k中空纤维柱超滤，超滤液浓缩至500ml，通过截留分子量为1k的透析袋透析，透析内液真空干燥，得人参糖蛋白；(2)分别将...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈英红，王颖，姜瑞芝，罗浩铭，
申请(专利权)人：吉林省中医药科学院，
类型：发明
国别省市：吉林;22